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【2025 ASH领航之声】Thomas J. Kipps教授：基因组学揭秘Nemtabrutinib——破解CLL耐药困局的新希望

12月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局在过去十年中因BTK抑制剂的问世而发生了革命性改变，然而，随着共价BTK抑制剂的广泛应用，获得性耐药突变逐渐成为临床面临的严峻挑战。在2025年ASH大会上，美国加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心 Thomas J. Kipps教授 团队公布了关于新型非共价BTK抑制剂Nemtabrutinib的二期临床研究（BELLWAVE-003）的基因组学分析结果（Abstract 797）。该研究通过高通量测序深入探索了药物作用下的克隆演化规律，为克服CLL耐药提供了重要的循证依据。在本次会议现场，【肿瘤资讯】特别邀请到 Thomas J. Kipps教授接受采访，围绕CLL耐药现状及Nemtabrutinib的独特优势进行深度解读。

Thomas J Kipps

医学博士、血液学家

加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心杰出医学教授、血液恶性肿瘤项目联合主任、新型治疗中心主任
Evelyn 和 Edwin Tasch 癌症研究中心教授
UCSD 癌症研究中心副主任（2000-2023）
慢性淋巴细胞白血病研究联盟（CLLRC）首席研究员
国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL）主席（2024）
两度荣获白血病与淋巴瘤协会SCOR研究基金和NIH杰出研究奖（ MERIT Award ）
Rai/Binet白血病研究杰出贡献奖和血液肿瘤学会Michael J. Keating杰出成就奖
发表600+篇论文，包括《 NEJM》《 Nature》《Blood》等顶级期刊；参编《Williams Hematology》权威教材
致力于推动全球CLL诊疗进展与患者预后改善

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当前治疗瓶颈：BTK抑制剂耐药突变的日益严峻

Thomas J. Kipps教授： 毫无疑问，BTK抑制剂的出现对CLL患者而言具有变革性意义，极大地改善了患者的预后。然而，我们在临床实践中观察到一个日益增长的问题——耐药突变。部分患者在接受治疗后，其体内的肿瘤细胞会进化出特定的基因突变，从而对药物产生抵抗。

最常见的情况发生在共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼）治疗后。这类药物依赖于与BTK蛋白的C481位点形成化学键来发挥作用，一旦该位点发生突变（如C481S），药物便无法有效结合，导致疾病复发。因此，如何克服这一耐药机制，是当前CLL治疗领域亟需攻克的难题。

Nemtabrutinib独特机制：非共价结合，精准打击耐药克隆

Thomas J. Kipps教授： Nemtabrutinib是一种新型的、非共价、可逆的BTK抑制剂，它的作用机制与第一代药物有着本质区别。它不需要与BTK蛋白的C481残基形成共价化学键，这意味着即使CLL细胞存在C481位点的突变，Nemtabrutinib依然能够保持活性并有效抑制肿瘤生长。

这一特性至关重要，因为C481突变是共价BTK抑制剂耐药的主要驱动因素。我们的研究证实，Nemtabrutinib不仅对野生型BTK有效，对携带C481突变的耐药细胞同样具有强效的抑制作用，为那些对现有疗法产生耐药的患者提供了新的生机。

BELLWAVE-003研究洞察：克隆演化分析显示无新发BTK耐药突变

Thomas J. Kipps教授： 在这项研究中，我们利用二代测序技术（NGS），对患者在治疗前及治疗期间的样本进行了全面的基因组学评估，旨在追踪CLL细胞的克隆演化过程。

分析结果非常令人鼓舞。首先，我们观察到那些携带C481突变的耐药亚克隆在接受Nemtabrutinib治疗后显著减少，证实了药物在体内的靶向疗效。更重要的是，与部分其他非共价BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）可能诱导新的耐药突变不同，我们在本研究中并未发现大量新发的BTK或PLCG2突变。

这意味着Nemtabrutinib在有效控制疾病的同时，似乎具有更优的耐药安全性特征，不容易诱导新的基因组不稳定性。当然，我们需要通过更多、更长期的研究来进一步阐明具体的耐药机制，但目前的基因组学数据表明，Nemtabrutinib在应对复杂耐药突变方面展现出了独特的潜力和优势。

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin