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助力破局肝癌放疗抵抗!新型“放疗+靶向+免疫”三联组合策略展现协同潜力

12月25日
来源:放疗说

放疗是肝细胞癌(HCC)重要的局部治疗手段,但放疗抵抗是导致疗效不佳的主要原因,其背后的分子机制尚不明确。

近日,复旦大学附属中山医院杜世锁教授等在期刊《Cellular & Molecular Immunology》发表了一项最新研究成果。该研究通过单细胞和RNA测序分析发现,首次系统阐明MORF4L1是HCC放疗抵抗的核心枢纽,同时提出了“放疗 + MORF4L1拮抗剂 + 免疫治疗”的三联组合策略,为克服HCC放疗抵抗提供了清晰的路线图,更为破解肝癌治疗难题提供重要的理论依据。

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▲文章首页截图

本研究中,复旦大学附属中山医院杜世锁教授、高超助理研究员、柯爱武副研究员为共同通讯作者;中国科学院大学浙江省肿瘤医院洪炜锋博士,复旦大学附属中山医院王四维博士、黄意岚博士、郑懿民博士为论文共同第一作者。

研究目的

放疗是肝细胞癌(HCC)重要的局部治疗手段,但放疗抵抗是导致疗效不佳的主要原因,其背后的分子机制尚不明确。本研究旨于寻找驱动HCC放疗抵抗的关键因子,并探索克服抵抗的有效策略。

核心发现

1. 发现与验证

本研究通过单细胞RNA测序与RNA测序技术,锁定MORF4L1(一个与DNA损伤修复相关的基因)在HCC进展和放疗抵抗中起核心作用,并通过临床队列和实验模型进行了多层次验证,进一步发现:

临床队列:在患者样本中证实MORF4L1高表达与不良预后和放疗抵抗相关。
实验模型:在患者来源的异种移植模型和体外细胞实验中,证实MORF4L1促进肿瘤生长和放疗抵抗。

2. MORF4L1分子机制

MORF4L1通过两个关键作用,增强癌细胞的DNA损伤修复能力,从而在放疗后存活:一方面,MORF4L1通过促进PALB2第628位赖氨酸(K628)的乙酰化修饰,抑制其K641泛素化修饰和降解,从而稳定PALB2蛋白。另一方面,MORF4L1可促进组蛋白H3K4的乙酰化修饰,促使损伤区域染色质结构松弛,提升修复蛋白复合物的可及性与修复效率。

治疗突破

本研究发现,临床上使用的凝血酶抑制剂阿加曲班是MORF4L1的拮抗剂。当阿加曲班与放疗联用时,产生双重效应:

直接效应:抑制MORF4L1,削弱癌细胞的DNA修复能力,增加放疗对癌细胞的直接杀伤。

间接效应:放疗后,癌细胞中累积的未修复DNA会泄露到细胞质中。这些DNA激活了cGAS-STING信号通路(感知胞质DNA并触发I型干扰素反应的核心通路)。强烈的I型干扰素反应将肿瘤微环境从“免疫抑制”状态转化为“免疫激活”状态,大量招募和激活抗肿瘤T细胞。

本研究还在基因工程小鼠模型中发现,阿加曲班 + 放疗 + 免疫检查点抑制剂的方案疗效最佳。阿加曲班联合放疗不仅直接杀伤癌细胞,还通过cGAS-STING通路激活了肿瘤免疫微环境,为后续的免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体)发挥作用创造了绝佳条件,实现了“1+1+1>3”的协同抗肿瘤效果。

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▲模式图(图源自Cellular & Molecular Immunology )

在本研究中,单细胞RNA测序(scRNA-seq)和RNA-seq分析发现MORF4L1是HCC中关键的DDR基因,进一步研究其在DDR中的调节作用。同时该研究进一步评估了其增强RT联合免疫检查点抑制剂治疗效果的能力。这些发现支持阿加曲班联合放射治疗的潜在临床应用。

本研究提示,将DNA损伤修复抑制剂与放疗结合,是克服放射抵抗的有效方向;同时成功的局部治疗(如放疗)若能有效激活全身性抗肿瘤免疫(如通过cGAS-STING通路),与免疫治疗联用将产生深远协同效应。为未来肝癌乃至其他实体肿瘤的免疫联合治疗提供了重要的理论依据与实践方向!


责任编辑:肿瘤资讯-QTT
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评论
12月25日
张德伟
黄骅市人民医院 | 放疗科
放疗是肝细胞癌(HCC)重要的局部治疗手段,但放疗抵抗是导致疗效不佳的主要原因,其背后的分子机制尚不明确。
12月25日
杨雪
西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科
MORF4L1促进肿瘤生长和放疗抵抗。
12月25日
李刚
西安交通大学第一附属医院 | 甲乳外科
究通过单细胞RNA测序与RNA测序技术,锁定MORF4L1(一个与DNA损伤修复相