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ESMO Asia 2025 | 首创p53再激活剂在晚期实体瘤中展现疗效

12月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为人类肿瘤中突变频率最高的基因之一，TP53在过去二十年间的靶向药物研发之路屡遭挫折，曾被视为“不可成药”的靶点。然而，在2025年ESMO Asia年会上，首创p53再激活剂rezatapopt的PYNNACLE研究初步数据的公布，打破了这一僵局。该研究显示，针对TP53 Y220C突变，rezatapopt在经重度预治疗的多种实体瘤中展现出令人鼓舞的临床活性与良好的安全性。这一突破性进展不仅填补了p53直接靶向治疗的空白，更为攻克其他TP53突变类型提供了重要的理论依据和实践信心。

rezatapopt II期临床试验的初步结果显示，在这一长期难以实现药物靶向的领域取得了实质性进展。“尽管TP53是人类肿瘤中最常见的突变基因之一，但在过去的20年中，针对TP53突变的研发努力皆付诸东流，目前临床上仍无有效药物。针对下游效应因子MDM2的研发是我们目前最接近成功的尝试，”来自日本大阪关西医科大学附属医院、NEXT Oncology KMU JAPAN的Toshio Shimizu教授解释道。针对全球性、篮子、II期PYNNACLE试验令人鼓舞的发现，他补充道：“Rezatapopt是一种针对TP53 Y220C突变的新型口服小分子p53再激活剂，其在重度预治疗患者中的单药治疗获益，终于为靶向其他TP53突变带来了希望。”

TP53 Y220C突变存在于约1%的实体瘤中，在卵巢癌中的表达水平更高（Ann Oncol.2024;35[Suppl 4]:S1581）。在103例携带TP53 Y220C突变且不含KRAS单核苷酸变异的重度预治疗实体瘤疗效可评估患者中，rezatapopt的研究者评估客观缓解率（ORR）为34.0%。在48例卵巢癌患者中，ORR为45.8%。所有入组的肿瘤类型均观察到肿瘤缩小。

图1：在PYNNACLE研究中，rezatapopt在表达TP53 Y220C突变的实体瘤中展现了肿瘤缩小效果

总人群和卵巢癌人群的中位缓解时间均为1.3个月，中位缓解持续时间分别为7.6个月和8.0个月。截至数据截止日，40%的患者仍在接受治疗。在78名具有基线和治疗期间循环肿瘤DNA可用的患者中，所有对rezatapopt有反应的患者均显示出TP53 Y220C变异等位基因频率（VAF）的下降。目前仍在等待盲态独立中心评审（BICR）评估的主要终点ORR结果。

最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高（各占6%）、贫血、血小板计数减少和斑丘疹（各占4%）。4名患者因TRAEs停止治疗。Shimizu观察到：“不良事件总体上是可控的，这令人放心。基于I期研究的发现（Mol Cancer Ther.2023;22[Suppl 12]:LBA25），随餐服用rezatapopt显著降低了恶心、呕吐等胃肠道不良事件的发生率。”

鉴于靶向TP53突变可能带来的巨大临床获益，该领域仍是研究的热点。Shimizu总结道：“目前正在探索多种方法，包括MDM2抑制剂、表达p53的腺病毒基因治疗以及基于抗体的p53靶向治疗，但大多数化合物仍处于早期开发阶段。在此背景下，rezatapopt的这些初步结果为更广泛的临床应用潜力带来了希望。”

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

参考文献

Tan DS,et al.Rezatapopt for advanced solid tumours with a TP53 Y220C mutation:Initial analysis of the PYNNACLE phase II study.ESMO Asia Congress 2025-LBA2.

12月31日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

作为人类肿瘤中突变频率最高的基因之一，TP53在过去二十年间的靶向药物研发之路屡遭挫折，曾被视为“不可成药”的靶点。