2025年12月6日至9日，第67届美国血液学会（ASH）年会于美国奥兰多顺利召开。作为全球血液学领域的顶尖学术盛会，ASH年会始终是前沿研究成果发布、临床诊疗思路碰撞的核心平台，尤其在淋巴瘤诊疗领域，每年涌现的创新方案与研究数据，持续为临床难题的解决提供新方向。在本次大会现场，【肿瘤资讯】特别邀请到的南通大学附属医院施文瑜教授，围绕其团队开展的、以维泊妥昔单抗、奥布替尼和利妥昔单抗（PRO）为核心的“去化疗”方案Ⅱ期研究，深入解读该方案的设计初衷、临床优势及未来研究布局，为老年和衰弱弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗带来新启示。
南通大学附属医院血液科主任
美国德州大学MD Anderson癌症中心和杜克大学访问副教授
香港大学玛丽医院访问学者
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会常委
中国噬血联盟江苏分中心副主任委员；江苏分中心淋巴瘤噬血学组组长
中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员，江苏省抗淋巴瘤联盟副主席
江苏省老年医学学会淋巴瘤分会主任委员
江苏省医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会常委，总干事
江苏省医学会淋巴瘤学组副组长
江苏省研究性医院学会淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会第二届淋巴瘤专业委员会主任委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
南通市“226工程”培养对象，医学重点人才
主持国家自然基金项目二项
主要研究方向：淋巴瘤的临床和基础研究
洞察临床痛点：PRO方案的设计逻辑与研发背景
施文瑜教授：老年和衰弱DLBCL患者是临床诊疗中极具挑战性的群体——一方面，疾病本身具有较强侵袭性，需积极干预以控制病情进展；另一方面，这类患者常合并多种基础疾病，心肺功能薄弱、营养状态欠佳，对以蒽环类药物为核心的传统化疗耐受性极差，治疗相关死亡率高，且因毒性反应被迫减量或停药的情况频发，陷入“足量治疗怕耐受、减量治疗怕无效”的两难困境。在这样的背景下，一线“去化疗”并不是一句简单的口号，而是源于几个层面的思考：
1. 填补“中间地带”的治疗空白
临床观察发现，部分极度虚弱、合并多器官功能不全的患者，即便采用剂量调整后的R-miniCHOP方案，仍会出现严重骨髓抑制、感染、心功能恶化等不良反应，甚至发生早期死亡；而仅采用单克隆抗体治疗或支持治疗，又难以实现持久缓解，无法有效控制疾病。这种“中间地带”的治疗空白，是促使我们思考新方案的起点。
2. 依托药物机制互补，契合“去化疗”发展趋势
PRO方案的三款核心药物具有明确且互补的作用机制：维泊妥昔单抗（Polatuzumab vedotin，Pola，P）作为靶向B细胞表面CD79b的抗体药物偶联物（ADC），可精准靶向B淋巴细胞并释放细胞毒“弹头”，实现肿瘤负荷的快速减灭；奥布替尼（Orelabrutinib，O）作为第二代BTK抑制剂，具有每日一次口服、选择性高、安全性可控的优势，目前在老年患者中的应用经验已逐步积累；利妥昔单抗（Rituximab，R）是成熟的一线基础药物，抗CD20免疫清除作用明确。
三者联用的PRO方案，相当于通过抗体-药物偶联 + 信号通路阻断 + 免疫清除三重机制，从不同通路打击肿瘤，同时避免了大剂量传统细胞毒化疗。此外， 考虑到维泊妥昔单抗、BTK抑制剂对非生发中心DLBCL疗效佳，团队将研究对象聚焦于该亚型老年患者作为研究对象，以最大程度发挥此类创新药的优势。
3.“去化疗”不代表“降疗效”，平衡获益与安全
团队设计PRO方案的核心目标，并非简单减少化疗药物用量，而是在老年/虚弱人群中，用毒性更可控的靶向与免疫药物组合，替代传统细胞毒化疗的治疗强度，在保障安全性的同时，尽可能保留治愈机会。通过对维泊妥昔单抗、奥布替尼、利妥昔单抗既往研究中疗效与安全性数据的综合分析，团队最终确定了这一全程不含传统细胞毒化疗的Ⅱ期研究方案，重点纳入≥80岁及60~79岁体弱/不耐受传统化疗的患者。
突破传统局限：PRO方案的临床优势与治疗启示
施文瑜教授：从目前Ⅱ期研究结果来看，完成治疗的患者完全缓解（CR）率达到92.3%，整体有效率（ORR）同样表现优异，且在合并多种基础疾病的老年人群中，方案耐受性是相对令人惊喜的。相较于传统 R-miniCHOP等方案，PRO方案的优势主要体现在机制协同、安全性及生活质量三个维度，同时为老年DLBCL治疗策略优化提供了重要启示：
1. 机制协同性更强，毒性谱更可控
传统R-miniCHOP方案的核心局限在于，蒽环、长春类等细胞毒药物引起的心脏毒性、严重骨髓抑制、感染风险、消化道毒性，激素泼尼松有可能引起或加重糖尿病、感染等，这些在高龄和虚弱患者中往往被放大。而PRO方案通过“Pola精准打击 + 利妥昔单抗免疫清除 + 奥布替尼通路阻断”的组合，形成对肿瘤的持续压制与分层打击，且三款药物的主要不良反应具有可管理、可预期的特点，彼此间毒性无完全重叠。从临床观察来看，采用PRO方案的患者，严重血液学毒性及治疗相关死亡率均处于较低水平，这对耐受能力差的老年患者而言至关重要。
2. 安全性提升的同时，显著改善生活质量
PRO方案不含传统蒽环类化疗药物及激素，对心功能临界、肾功能受损、营养状态差或合并糖尿病的老年患者更为友好，有效降低了治疗相关并发症的发生风险。此外，奥布替尼的口服给药方式，使治疗在一定程度上可实现“门诊化”“居家化”，减少了患者频繁住院及长时间输液的需求，不仅减轻了照护者的负担，更让患者在治疗期间能保持相对正常的生活节奏。从日常随访中可直观发现，采用PRO方案的患者，整体精神状态、活动能力均优于接受强化化疗的同期老年患者，生活质量得到实质性提升。
3. 重塑老年DLBCL治疗思路，推动个体化策略落地
PRO方案的初步成果，为老年DLBCL治疗带来三大关键启示：
其一，“治愈意图”与“低毒性”并非对立关系——在合适人群中，通过合理组合靶向与免疫药物，有可能在不牺牲疗效的基础上，显著提升治疗安全性；
其二，老年DLBCL的一线治疗无需局限于“标准方案减量” 的传统路径，未来可根据患者年龄、虚弱程度、分子分型等特征，设计完全不同的个体化治疗方案，实现“量体裁衣”式诊疗；
其三，对真正高龄或衰弱的患者，一味追求“类年轻患者”的足量化疗并非最优选择，临床决策应更注重“生存获益、毒性风险、生活质量”的三方平衡，在控制疾病的同时，最大限度保障患者的生活尊严。
布局未来研究：PRO方案的拓展方向与精准探索
施文瑜教授：目前PRO方案的Ⅱ期研究成果，为老年衰弱DLBCL治疗“点亮了方向”，但仍需更多研究进一步验证其价值。本团队的后续研究规划，将从规模拓展、适应证延伸、精准分层三个维度推进，让“去化疗”方案惠及更多患者：
1. 开展大规模对照研究，验证方案真实价值
本团队正积极考虑开展多中心Ⅲ期随机对照试验，计划将PRO方案与R-miniCHOP或其他适用于老年DLBCL患者的标准方案进行头对头比较，重点评估两者在CR率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等疗效指标，以及治疗相关死亡率、住院天数、生活质量评分、患者自我感受等安全性与获益指标上的差异持。同时，团队还在规划真实世界队列研究，拟在更宽泛的入组条件下，观察PRO方案在日常临床实践中的疗效与安全性，尤其关注超高龄（如≥85岁）、合并多器官功能不全等特殊人群的治疗结局，进一步验证方案的普适性。
2.拓展适应证范围，优化联合治疗策略
从作用机制来看，“Pola + BTK抑制剂 + 抗CD20单抗”的组合并非局限于DLBCL，在部分其他B细胞淋巴瘤亚型中，如高度进展型边缘区淋巴瘤（MZL）、转化性淋巴瘤等，也可能存在应用潜力。当然，这需要通过探索性小样本研究逐步验证。在联合策略上，我们也在思考：是否可以根据早期PET代谢缓解程度来动态调整疗程（例如早CR是否可以缩短疗程，避免过度治疗）；是否需要在完成诱导后，给予更长程的BTK抑制剂或利妥昔单抗维持治疗，以进一步巩固疗效；与其他新型药物（如双特异性抗体、BCL-2抑制剂等）的序贯或联合应用是否能进一步提升深度缓解。
3.探索生物标志物，实现精准人群选择
团队将重点围绕分子分型、免疫微环境、微小残留病（MRD，如ctDNA动态监测）开展研究，核心目标是解答几个关键问题：是否某些分子亚型（如MCD亚型、特定突变谱）对 PRO 的敏感性更高？早期 ctDNA 转阴或显著下降的患者，是否可以适当“减治疗负担”？能否找到与毒性相关的生物标志物，帮助我们在治疗前就筛选出更高风险的老年患者，提前优化支持治疗策略？长远来看，我们的目标是使PRO不仅仅是“对所有老年DLBCL的一个方案”，而是通过标志物工具，真正做到“给最合适的患者用最合适的去化疗方案”。
总之，PRO方案的Ⅱ期研究仅是起点，但它为老年和虚弱DLBCL人群提供了一个值得认真对待的新方向。后续团队将在更大样本、更长随访、更精细分层的研究中持续深耕，也期待与更多临床中心开展合作，推动这一“去化疗”方案尽快转化为临床可及的标准治疗选择，为更多DLBCL患者带来更安全、更有效的治疗新希望。
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