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夏雯教授：从CAPItello系列研究看AKT抑制剂的临床分野与精准诊疗未来

12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其亚型异质性显著。随着精准医学的发展，靶向治疗已成为乳腺癌治疗的核心方向之一，其中PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路作为乳腺癌发生、发展过程中的关键信号通路，其异常激活与肿瘤增殖、侵袭及耐药密切相关，为靶向治疗提供了重要靶点。AKT抑制剂作为针对该通路的新型靶向药物，近年来在临床研究中取得了突破性进展，尤其是CAPItello系列研究针对不同亚型乳腺癌的探索，为AKT抑制剂的临床应用划定了清晰边界，也为精准诊疗提供了关键依据。【肿瘤资讯】特别邀请中山大学肿瘤防治中心夏雯教授，为我们深入解析CAPItello系列研究的核心数据与临床启示，以明确AKT抑制剂的适用场景与未来研发方向。

生物学驱动因素差异导致研究结果分野，

三阴性乳腺癌异质性挑战犹存

夏雯教授：CAPItello-291与CAPItello-290研究呈现截然不同的结果，核心原因在于目标人群的生物学特征差异及驱动基因在肿瘤发生发展中的作用权重不同：CAPItello-291聚焦激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌人群，CAPItello-290则探索三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗价值。

数据显示，不同亚型乳腺癌的驱动基因突变频率存在显著差异：HR阳性乳腺癌中PAM通路改变更为普遍，中国人群数据表明，该亚型中PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN改变的患者比例接近50%；而TNBC全球范围内PAM通路改变比例约为40%，且CAPItello-290研究数据显示其比例低于HR阳性人群。

更关键的是，TNBC具有极高异质性和复杂致病机制，PAM通路并非其唯一关键驱动因素——即便通过AKT抑制剂阻断该通路，肿瘤仍可能通过其他旁路途径持续增殖。因此，以总生存期（OS）为主要终点的CAPItello-290研究，无论在全球人群还是中国亚组中均未观察到显著获益。这一阴性结果提示，TNBC的治疗策略需更全面地考量其复杂分子网络。

聚焦HR+乳腺癌“去化疗”策略，

三药联合模式开启治疗新篇章

夏雯教授：AKT抑制剂未来的研发重心将进一步聚焦于HR阳性/HER2阴性乳腺癌领域，尤其以“去化疗”靶向联合治疗模式为核心。目前CAPItello-291研究成果已为该方向奠定坚实基础，显著增强了临床对联合治疗方案的信心。

正在开展的CAPItello-292研究采用“氟维司群+CDK4/6抑制剂+AKT抑制剂”三药联合方案，其设计理念与INAVO120研究一脉相承：对于HR阳性乳腺癌且伴有PAM通路改变的患者，雌激素受体（ER）、CDK4/6及PAM通路是三大关键治疗靶点，同步抑制这三条通路有望实现肿瘤的深度缓解。

未来用药模式将不再局限于“单一内分泌药物+靶向药物”的二元组合：随着口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新型内分泌治疗药物的涌现，AKT抑制剂与这类创新药物的联合应用将成为重要探索方向，以期为患者提供疗效更优、耐受性更佳的非化疗治疗方案。

中国人群PAM通路突变率较高，

全通路检测助力精准获益

夏雯教授：中国乳腺癌患者的PAM通路基因改变具有独特特征，为精准诊疗提供了重要启示——AKT抑制剂的适用人群较广，不仅对AKT1突变患者有效，对PIK3CA突变和PTEN缺失患者同样具有治疗价值。

中山大学肿瘤防治中心分子诊断科对600余例患者的二代测序（NGS）数据显示：中国乳腺癌患者中PIK3CA突变率约为38%，AKT1突变率约为5%，PTEN改变比例接近10%；综合来看，PAM通路异常的总体比例或接近甚至超过50%。这提示临床医生，检测不应局限于PIK3CA位点，而需同时覆盖AKT1与PTEN，避免遗漏潜在获益人群。

考虑到NGS检测成本较高，临床亟需更经济便捷的检测手段；而AKT抑制剂等靶向药物也将有望纳入医保，为患者带来更为可及的优效药物。PCR或数字液滴PCR（ddPCR）等技术未来有望普及，助力临床快速、低成本识别突变位点，让更多患者获得精准治疗机会。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-zxy

12月15日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

HR阳性乳腺癌中PAM通路改变更为普遍，中国人群数据表明，该亚型中PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN改变的患者比例接近50%