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JAMA Oncology | 樊嘉院士、孙惠川教授等团队助力HER2阳性胆道癌靶向治疗革新

11月25日

来源：肿瘤界

2025年11月20日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、孙惠川教授、朱小东教授，湖北省肿瘤医院包乐群教授，上海东方肝胆外科医院谢锋教授，浙江省肿瘤医院应杰儿教授等中国学者联合国际团队在JAMA Oncology发表了题为"Zanidatamab in HER2-Positive Metastatic Biliary Tract Cancer: Final Results From HERIZON-BTC-01"的研究。该研究报告了HERIZON-BTC-01的最终结果：在HER2阳性转移性胆道癌患者中，泽尼达妥单抗（Zanidatamab）单药治疗可获得41.3%的客观缓解率（其中IHC 3+人群可达51.6%），中位总生存期达15.5个月，且安全性良好。

HERIZON-BTC-01作为迄今最大规模、随访时间最长（中位33.4个月）的HER2靶向治疗BTC的研究，其结果不仅支撑泽尼达妥单抗获多国批准用于该适应症，更填补了难治性胆道癌精准治疗的空白，推动HER2检测在胆道癌中的规范化应用，为全球尤其是中国胆道癌患者带来新的生存希望。

研究背景

胆道癌（BTC）包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），是一组预后极差的恶性肿瘤。晚期BTC患者的5年生存率仅为5%-15%，多数患者在诊断时已失去手术机会。一线标准治疗如吉西他滨联合铂类化疗的中位总生存期（OS）不足13个月，而二线及后线治疗选项有限，中位OS仅6-9个月，临床需求远未满足。

人类表皮生长因子受体2（HER2，由ERBB2基因编码）过表达或扩增见于部分BTC患者，尤其在GBC中更为常见。系统性文献回顾与荟萃分析显示，HER2过表达在BTC中的平均发生率约为26.5%，且与肿瘤侵袭性和不良预后相关。泽尼达妥单抗是一种新型双特异性抗体，可同时结合HER2受体的两个非重叠表位（ECD2和ECD4），通过阻断配体依赖性生长、增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和促进受体内化发挥抗肿瘤作用。临床前研究和早期临床试验（ZWI-ZW25-101）表明，泽尼达妥单抗在HER2阳性的实体瘤中具有良好耐受性和有希望的抗肿瘤活性，尤其在BTC亚组中客观缓解率（ORR）达67%。

基于此，HERIZON-BTC-01试验旨在评估泽尼达妥单抗单药治疗HER2阳性晚期或转移性BTC患者中的疗效和安全性。

研究设计

HERIZON-BTC-01（NCT04466891）是一项多中心、开放标签、单臂2b期研究，于2020年9月15日至2022年3月16日期间在全球多个中心开展。

研究设计

患者人群：纳入标准包括组织学或细胞学确认的晚期或转移性BTC（ICC、ECC或GBC），既往至少接受过一种含吉西他滨的系统化疗方案，且疾病进展或不耐受。患者需有至少一个可测量病灶（RECIST 1.1），中心实验室确认HER2扩增（通过原位杂交[ISH]），并根据免疫组织化学（IHC）评分分为两个队列：队列1（IHC 2+或3+）和队列2（IHC 0或1+）。本研究最终分析聚焦于80例IHC 2+或3+患者。

治疗方案：患者接受泽尼达妥单抗20 mg/kg静脉输注，每2周一次（28天为一周期），直至疾病进展、不可耐受毒性、撤回同意或研究终止。输注前需预防性使用糖皮质激素、抗组胺药和对乙酰氨基酚以降低输注反应风险。

研究终点：主要终点为独立评审委员会（ICR）根据RECIST 1.1评估的确认客观缓解率（cORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。探索性终点包括患者报告结局，如通过简明疼痛量表-简表（BPI-SF）评估的疼痛变化（0-10分，0为无痛，10为最痛）。

研究结果

共80例IHC 2+或3+患者入组，中位年龄64岁（范围32-79），女性占56%。所有患者均接受过吉西他滨为基础的治疗，其中44%的患者在停用泽尼达妥单抗后接受了后续抗癌治疗。中位随访时间为33.4个月（范围28.0-45.0），较初始报告延长21个月。

疗效结果
总体人群：

cORR为41.3%（95%CI, 30.4-52.8），其中完全缓解（CR）3例（4%），部分缓解（PR）30例（38%）；
DCR为69%（95%CI, 57-79）；
中位DOR为14.9个月（95%CI, 7.4-24.0）；
中位PFS为5.5个月（95%CI, 3.7-7.3）；
中位OS为15.5个月（95%CI, 10.4-18.7）。

IHC 3+亚组（n=62）：
cORR显著更高，达51.6%（95%CI, 38.6-64.5），包括3例CR和29例PR。DCR为79%（95%CI, 67-88），中位DOR为14.9个月，中位PFS为7.2个月（95%CI, 5.4-9.4），中位OS为18.1个月（95%CI, 12.2-22.9）。

IHC 2+亚组（n=18）：
仅1例PR（cORR 5.6%; 95%CI, 0.1-27.3），DCR为33%（95%CI, 13-59），中位PFS为1.7个月（95%CI, 1.1-3.3），中位OS为5.2个月（95%CI, 3.1-10.2）。

表：ICR评估HER2过表达晚期BTC患者的疗效数据

患者报告结局
在59例（74%）完成基线和最佳缓解时BPI评估的患者中，泽尼达妥单抗缓解者（CR/PR）的“最严重疼痛”评分较基线降低（CR患者平均降低4.0分，PR患者平均降低1.0分），而疾病进展者评分平均增加2.4分，提示治疗缓解与疼痛改善相关。

安全性结果
76%的患者发生至少一次治疗相关不良事件（TRAE）。常见TRAE（发生率≥5%）包括腹泻（任何级别）、输注相关反应、射血分数下降、恶心、呕吐、ALT/AST升高、疲劳、贫血、食欲下降、周围感觉神经病变和瘙痒。3级TRAE中，腹泻（5.0%）、射血分数下降（3.8%）和贫血（3.8%）发生率较高。无4级或5级TRAE报告，仅2例患者（3%）因TRAE停药。

图：≥5%患者出现的TRAE

研究结论

HERIZON-BTC-01研究33.4个月的长期随访结果充分证实，泽尼达妥单抗单药治疗既往经吉西他滨为基础治疗进展的HER2阳性转移性BTC具有显著且持久的疗效，IHC 3+患者获益尤为显著，且安全性良好。该研究不仅为治疗转移性BTC患者提供了新的精准治疗选择，也进一步确立了 HER2作为BTC关键治疗靶点的地位，为后续HER2靶向治疗的探索奠定了坚实基础。

目前，HERIZON-BTC-302（NCT06282575）3期临床试验正在推进，旨在评估泽尼达妥单抗联合标准一线治疗在HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/扩增）BTC患者中的疗效与安全性，有望进一步拓展泽尼达妥单抗的应用场景。此外，探索泽尼达妥单抗与其他治疗方式（如免疫治疗、化疗）的联合方案，以及寻找更精准的生物标志物以优化人群筛选，将是未来的重要研究方向。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-as

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