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EGFR突变NSCLC三代EGFR-TKI耐药后脑膜转移的基因组特征与预后因素分析

11月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：脑膜转移是晚期NSCLC极具破坏性的并发症，EGFR突变亚型患者的发病率更高，而针对三代EGFR-TKI耐药后的脑膜转移，目前缺乏有效治疗方案和相关数据支持。南京医科大学研究团队基于116例EGFR突变NSCLC三代EGFR-TKI耐药后脑膜转移患者的临床数据，通过脑脊液（CSF）和血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代测序（NGS）分析，明确其基因组特征和关键预后因素，为该类患者的精准诊断与治疗提供重要依据。

背景

脑膜转移指肿瘤细胞恶性扩散至软脑膜和整个蛛网膜下腔，是晚期NSCLC最具破坏性的并发症。约5%的癌症患者会发生脑膜转移，常见于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。NSCLC患者中枢神经系统转移发生率较高，整体脑膜转移发生率为3.4%，而EGFR突变亚组高达9%-16%。NSCLC脑膜转移患者临床症状严重，预后极差，通常为疾病终末期表现，未经治疗的生存期仅4-6周，传统治疗的中位总生存期（mOS）也仅3个月。

NSCLC脑膜转移的主要治疗方法包括靶向治疗、鞘内化疗（ITC）、全身化疗、脑室-腹腔分流术以及全脑或局部颅内放疗，但目前尚无标准治疗方案。随着EGFR-TKI的发展，EGFR突变患者的生存期延长效果尤为显著，AURA研究的回顾性分析显示，EGFR T790M突变患者接受三代EGFR-TKI治疗的mOS为18.8个月。然而，对于三代EGFR-TKI耐药后的脑膜转移，目前尚无有效治疗方法。本研究旨在分析EGFR突变NSCLC三代EGFR-TKI耐药后脑膜转移的基因组特征和预后因素，为其诊断和治疗提供依据。

研究方法

本研究回顾性筛选2021年1月至2024年1月期间在南京医科大学附属脑科医院持续治疗的NSCLC患者，纳入经脑脊液细胞学和/或增强脑部磁共振成像（MRI）根据EANO-ESMO标准确诊为脑膜转移、经证实存在EGFR突变且对三代EGFR-TKI耐药的患者，共116例。

96例患者在脑膜转移诊断后、接受任何脑膜转移相关治疗前收集配对的脑脊液和血液样本。全身治疗采用第三代EGFR-TKI为基础的方案。确诊脑膜转移的患者接受立体定向Ommaya囊植入术，术后次日开始通过Ommaya囊进行培美曲塞脑室化疗（IVC）。OS定义为从脑膜转移诊断至死亡或末次随访的时间，颅内无进展生存期（iPFS）定义为从脑膜转移诊断至死亡或颅内疾病进展的时间。

研究结果

患者基线特征

116例患者中位年龄57岁（范围32-77岁），64.7%（75例）年龄<60岁，35.3%（41例）≥60岁；女性占60.3%（70例），男性占39.7%（46例）；所有患者均为腺癌；脑膜转移诊断依据中，13.8%（16例）为MRI阴性/细胞学阳性，20.7%（24例）为MRI阳性/细胞学阴性，65.5%（76例）为MRI阳性/细胞学阳性；基线ECOG体能状态1-2级占39.7%（46例），3-4级占60.3%（70例）；从不吸烟者占68.1%（79例），当前/既往吸烟者占31.9%（37例）；EGFR基因突变类型中，21外显子L858R突变占50.0%（58例），19外显子缺失占31.9%（37例），其他EGFR突变占18.1%（21例）；56.9%（66例）患者合并脑实质转移，43.1%（50例）无合并；38.0%（44例）患者治疗线数<3线，62.0%（72例）≥3线；脑膜转移诊断时，75.9%（88例）患者颅外无进展，24.1%（28例）存在颅外进展；从肺癌诊断至脑膜转移的中位时间为31个月（范围1-180个月）（表1）。

表1 入组患者基线特征

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脑膜转移前后的治疗情况

脑膜转移前，所有患者均接受过三代EGFR-TKI（包括奥希替尼、伏美替尼和阿美替尼）治疗，其中59.5%（69例）在三代EGFR-TKI治疗前接受过一/二代EGFR-TKI治疗；69.0%（80例）接受过全身化疗，26.7%（31例）接受过全脑放疗（WBRT），56.0%（65例）接受过抗血管生成治疗。脑膜转移诊断后，94.8%（110例）患者接受三代EGFR-TKI治疗；94.8%（110例）患者同时通过Ommaya囊进行脑室化疗，58.2%（64例）患者每次接受<40mg培美曲塞治疗，41.8%（46例）每次接受≥40mg培美曲塞治疗。脑室化疗安全性可控。

分子特征

96例患者的配对脑脊液和血浆样本进行NGS基因检测，脑脊液中ctDNA的检出率和类型高于配对血浆（图1）。脑脊液中97.9%（94例）患者检测到基因突变，血浆中为60.4%（58例）（P<0.001）；脑脊液中ctDNA丰度高于配对血浆样本（0.76 vs 0.21，P<0.001）。脑脊液中常见突变包括EGFR突变、TP53突变、CDK4扩增（CDK4_amp）、CDKN2A缺失（CDKN2A_del）和CDKN2B缺失（CDKN2B_del），血浆中常见突变包括TP53和EGFR突变。与血浆相比，脑脊液中更易检测到突变，包括EGFR突变（73% vs 29%，P<0.001）、TP53突变（61% vs 35%，P<0.001）、CDK4_amp（57% vs 0，P<0.001）、CDKN2A_del（27% vs 0，P<0.001）、EGFR扩增（EGFR_amp）（22% vs 0，P<0.001）和CDK12突变（12% vs 2%，P=0.006）。通路分析表明，脑脊液中富集的基因在多个致癌信号通路中发生改变，包括细胞周期通路（80% vs 23%，P<0.001）、KRAS/RAF通路（27% vs 8%，P<0.001）和WNT通路（18% vs 4%，P=0.002）。此外，与血浆相比，脑脊液中拷贝数变异（CNVs）（P=0.022）和错义突变（P=0.015）显著更多。

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图1 脑脊液（A）与配对血浆（B）基因特征热图

生存情况与预后因素

全队列患者中位OS为14.42个月，中位iPFS为6.60个月（图2）。亚组分析显示，脑脊液中TP53共突变与否、不同EGFR基因突变类型（21L858R vs 19del vs其他突变）以及血浆中EGFR突变状态对iPFS和OS的影响均无统计学差异。基线ECOG体能状态3-4级患者的iPFS和OS低于1-2级患者（中位iPFS：5.13个月vs 9.49个月，HR=1.755，95%CI=1.089-2.829，P=0.027；中位OS：9.79个月vs未达到，HR=3.007，P=0.0035）。脑室化疗中，每次≥40mg培美曲塞组的中位iPFS（10.12个月vs 4.73个月，HR=0.387，95%CI=0.238-0.630，P<0.0001）和中位OS（未达到vs 7.75个月，HR=0.273，95%CI=0.144-0.516，P=0.00014）均显著优于每次<40mg组。单变量和多变量分析显示，基线ECOG体能状态1-2级以及每次≥40mg培美曲塞脑室化疗是iPFS和OS的独立有利预测因素。

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图2 全队列患者OS（A）和iPFS（B）生存曲线

结论

本研究表明，与血浆相比，脑脊液ctDNA在检测体细胞突变和转移相关通路方面具有更高的敏感性和特异性。体能状态良好（ECOG1-2级）以及高剂量培美曲塞脑室化疗（每次≥40mg）是三代EGFR-TKI耐药后EGFR突变NSCLC脑膜转移患者的独立有利预后因素，可为该类患者的治疗决策提供重要参考。

本研究存在一定局限性，为单中心、单臂回顾性研究，可能存在一定偏倚；脑膜转移诊断中神经影像学和脑脊液细胞学检查可能存在假阴性，可能导致脑膜转移疗效评估出现一定误差；脑室化疗中培美曲塞的剂量和频率尚未统一。未来需开展多中心、大样本量的前瞻性研究，进一步验证这些发现，为三代EGFR-TKI耐药后脑膜转移患者提供更优化的治疗策略。

参考文献

Xie Y, Yang L, Fang H, et al. Genomic profiling and prognostic factors of leptomeningeal metastasis in EGFR-mutant NSCLC after resistant to third-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2025;205:108593. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108593。

审批编号：CN-171955

过期日期：2026-02-16

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月25日

邓志福

清远市中医院 | 外科

感谢分享受益匪浅

11月25日

孙煜

聊城市肿瘤医院 | 呼吸内科

好好学习天天向上。

11月25日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

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