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绝经前乳腺癌卵巢功能抑制策略深度解析:精准选择获益人群与生存结局影响

11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗显著改善了激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）绝经前乳腺癌患者的临床结局，而卵巢功能抑制（OFS）在新辅助/辅助治疗中扮演着至关重要的角色。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH激动剂）为绝经前乳腺癌患者提供了一种可逆、非侵入性的卵巢功能抑制选择，还能在化疗期间有效保护卵巢功能，降低其细胞毒性作用。
尽管各大治疗指南均推荐在不同临床场景下使用GnRH激动剂，但由于副作用、治疗疗程的不确定性以及对获益风险人群缺乏清晰界定，临床实践仍存在顾虑。本文旨在深入探讨GnRH激动剂的长期生存获益、在不同复发风险人群中的疗效、安全性及卵巢功能保护作用，为临床医生在患者选择和治疗决策上提供参考。

长期内分泌治疗联合OFS的持续疗效

绝经前早期乳腺癌患者通常拥有较长的无病生存期（DFS），但复发可能发生在5-20年间。内分泌治疗联合OFS的长期获益已在多项随机对照研究（如SOFT/TEXT、ASTRRA和STO-5）中得到证实。无论患者是否接受过化疗，OFS均能带来持续的DFS获益。近期一项包含14,993名绝经前女性的25项随机试验荟萃分析进一步证明，OFS可使15年复发风险降低12.1%，死亡率改善8%。鉴于HR+乳腺癌的晚期复发特性，OFS带来的OS获益需要更长的随访时间才能充分显现。

哪些患者能从OFS中获益?

基于风险分层的OFS应用策略

在绝经前早期HR+乳腺癌的管理中，如何精准筛选出应接受OFS的患者是核心问题。多项关键临床试验结果均提示，OFS的获益程度与患者的基线复发风险密切相关。在E-3193研究中，入组均为淋巴结阴性、肿瘤较小的低风险患者，结果显示联合OFS仅带来微小且无统计学意义的生存改善。在SOFT/TEXT研究的“未化疗”队列中，患者风险相对较低，联合OFS的DFS获益在随访早期也不明显。ABCSG-12研究则未观察到AI联合戈舍瑞林优于他莫昔芬联合戈舍瑞林的疗效，这可能与该研究中OFS持续时间较短（3年）有关。

相比之下，在纳入了更高比例淋巴结阳性或肿瘤较大患者的研究中，OFS的价值更为凸显。ASTRRA研究以及SOFT/TEXT研究的“化疗”队列均为风险较高的患者群体，其结果显示，联合OFS在5-8年内带来了3.6%-5.7%的绝对DFS改善。因此，多项指南一致推荐，对于需要化疗的高风险患者（通常为年轻、高组织学分级或高风险基因评分），应在内分泌治疗基础上加用OFS。

OFS的内分泌治疗联合策略

关于OFS应与他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂（AI）联用，一项整合了ABCSG-12、SOFT、TEXT和HOBOE四大试验共7030名患者的荟萃分析结果指出，与他莫昔芬相比，OFS联合AI能更大幅度地降低10年疾病复发率，提示AI可能是OFS更优的联合选择。此外，NCCN等指南也建议，对于淋巴结阳性的绝经前患者，可以考虑延长AI的治疗时间。

预测OFS获益

淋巴结状态是影响复发风险的关键因素，多项研究的亚组分析显示，无论淋巴结阳性或阴性，OFS均能带来获益。同时，年轻（<45岁）患者的复发风险更高，而SOFT/TEXT和ASTRRA研究的亚组分析均一致显示，年轻患者从OFS中获益更为显著，提示年龄也重要的预后因素。对于HR+/HER2+这一特殊亚型，SOFT/TEXT研究的化疗队列以及ShortHER试验的事后分析均提示，OFS能带来更显著的生存改善。

OFS的应用

HR+早期乳腺癌的内分泌治疗格局正随着CDK4/6抑制剂的引入而迅速演变。在针对中危患者的NATALEE试验中，所有绝经前女性均接受了戈舍瑞林治疗，结果显示瑞波西利联合内分泌治疗能显著改善侵袭性无疾病生存期。同样，在针对高危患者的monarchE试验中，约48%的绝经前女性接受了GnRH激动剂治疗，结果表明阿贝西利联合内分泌治疗能显著降低复发风险。

在MONALEESA-7研究中，所有入组的绝经前或围绝经期患者均接受了戈舍瑞林联合内分泌治疗。同样，在MONARCH-2研究中，绝经前患者也接受了GnRH激动剂。这些重要的临床试验共同印证了OFS在现代乳腺癌治疗体系中的基石地位，即便是与CDK4/6抑制剂等新型靶向药物联用，OFS依然是绝经前患者不可或缺的治疗药物。

指南推荐

各大国际指南对于绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌患者的OFS应用提出了基于风险分层的推荐。对于临床病理风险较低的患者，可考虑他莫昔芬单药或联合OFS；而对于复发风险较高的晚期或高危患者，则推荐AI联合OFS。St. Gallen和NCCN指南引用了21基因复发评分来指导治疗决策；NCCN和CSCO指南则推荐在晚期疾病中将CDK4/6抑制剂与AI及GnRH激动剂联用；ESMO指南明确指出，对于<40岁、淋巴结阳性且肿瘤>2cm的高风险患者，AI联合GnRH激动剂是首选方案。

基于复发风险和评估工具更好地分层患者

多基因表达谱检测（21基因复发风险评估、70基因检测）可有效评估复发风险，并已成为指导辅助治疗决策的工具。尽管PAM50风险评分（ROR）已被证实对绝经前患者具有预后价值，但在SOFT试验的二次分析中，它未能预测OFS的疗效。目前，Regan风险评分是在线工具中唯一可用于估算OFS联合内分泌治疗效果的实用工具，有助于识别OFS的潜在获益人群。

OFS的给药时机使用顺序

SOFT/TEXT研究的一项探索性分析显示，OFS与化疗同步开始或在化疗后序贯开始，患者的4年无乳腺癌间期和无远处复发间期均无差异。因此，综合考虑年轻患者卵巢功能恢复较快的特点，对于40岁以下的女性，可以考虑OFS与化疗同步或在化疗后立即开始。对于年龄较大（≥40岁）的患者，若其卵巢功能在化疗后恢复，则可以选择序贯给予OFS。

卵巢功能保护

GnRH激动剂与化疗同步使用可有效降低卵巢早衰风险，保护卵巢功能。多项临床研究提供了长期随访证据：OPTION试验显示戈舍瑞林降低了早发性卵巢功能不全（POI）的发生率；EGOFACT研究也观察到戈舍瑞林干预显著减少了POI的发生率；POEMS/S0230研究证实，GnRH激动剂干预不仅降低POI发生率，还显著提高后续的妊娠率。尽管这些研究有力地证明了GnRH激动剂在卵巢保护和促进生育方面的积极作用，但需要注意的是，妊娠并非这些研究的主要终点，因此仍应向患者推荐其他成熟的生育力保存方案。

长效与短效GnRH激动剂

GnRH激动剂的长效剂型给药频率更低，更为便捷，有望提高患者的治疗依从性。多项非劣效性研究表明，GnRH激动剂三月剂型在雌二醇抑制效果及患者生存结局方面，与一月剂型相比未表现出劣效性。长效剂型的安全性与短效剂型相似，无显著差异。基于现有证据和实践便利性，CSCO和ESMO等指南均提出，在特定情况下（如患者偏好或客观因素），可考虑选用长效GnRH激动剂，同时需在治疗过程中密切监测患者卵巢功能及激素水平变化。

总结

GnRH激动剂作为OFS策略的关键组成部分，已成为绝经前HR+乳腺癌治疗的基石。大量长期随访数据一致证实，其联合内分泌治疗能显著降低疾病复发风险并改善生存结局。临床应用的核心在于风险分层，即为具有高危特征（如年轻、淋巴结阳性、高组织学分级）的患者优先推荐OFS，以实现最大化获益。尽管GnRH激动剂相关的副作用需要积极管理以保证治疗依从性，但其带来的生存获益是明确的。未来，进一步优化OFS治疗策略将是持续提升绝经前乳腺癌患者预后的重要研究方向。

参考文献

Ma L, et al. Revisiting ovarian function suppression with GnRH agonists for premenopausal women with breast cancer: Who should use and the impact on survival outcomes. Cancer Treat Rev. 2024;129:102770.

审批编号：CN-170836

过期日期：2026-11-11

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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