点评：梁洋教授
2025年12月6日~9日，第67届美国血液学会（ASH）年会将在美国奥兰多隆重召开。作为全球血液学领域最具影响力的学术盛会之一，本届年会汇集了众多前沿研究，纵贯血液学的基础探索、临床实践与转化医学，广泛涵盖各类血液疾病的重大进展。摘要一经公布，【肿瘤资讯】特别邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授，就多发性骨髓瘤（MM）的研究进展进行点评，内容如下。
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中国抗癌协会（CACA）肿瘤血液病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会副主委
中国医师协会血液科医师分会常委
中国医疗保健国际促进交流会血液学分会常委
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
对于不适合移植的新诊断MM（NDMM TI）患者，治疗目标的演进正推动着治疗策略的持续优化。近年来，随着检测技术的发展，微小残留病（MRD）状态已成为评估治疗深度和预测长期生存的关键指标。其中，持续MRD（sMRD）阴性——即在多个时间点均维持MRD阴性状态——被证实与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益具有更强的相关性。
基于Ⅲ期IMROZ研究[1]的结果，Isa-VRd方案（艾沙妥昔单抗联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松）已被确立为NDMM TI患者的标准治疗方案（SOC）[2,3]。为进一步完善该方案的循证依据，本届ASH年会公布了两项重要研究进展：Ⅲ期BENEFIT研究及其高危亚组分析进一步验证了Isa-VRd方案相较于三联疗法的疗效与安全性；而Ⅱ期ISASOCUT研究则聚焦于治疗路径的优化，评估了该方案在提升治疗便利性方面的潜力。
BENEFIT研究（abs25-9861）：Isa-VRd四联方案显著提升NDMM TI患者sMRD阴性率
BENEFIT研究[4]是一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验（NCT04751877），旨在比较Isa-VRd四联方案与Isa-Rd三联方案在NDMM TI患者中的疗效和安全性。
Isa-VRd组患者硼替佐米每周给药一次，持续给药不超过18个月；地塞米松持续给药12个月后停药；艾沙妥昔单抗联合来那度胺（Isa-R）持续给药直至患者出现疾病进展。该研究所有分析均基于意向性治疗（ITT）人群。
研究结果显示，中位随访33.4个月（95% CI, 33.0~34.0）时，共78例（29%）患者中止治疗，其主要原因为疾病进展。在关键疗效终点方面， Isa-VRd组24个月 MRD阴性（灵敏度10⁻⁵）率显著高于Isa-Rd组（比值比[OR] 2.26；95% CI, 1.35~3.79；p=0.002）；Isa-VRd组sMRD阴性（10⁻⁵）率同样更优（OR 2.73；95% CI, 1.50~4.80；p=0.0007）。研究者在10⁻⁶灵敏度下亦观察到相似结果。值得关注的是，t(11;14)亚组24个月内的MRD阴性（10⁻⁵及10⁻⁶）率在所有时间点均较低，与近期公布的MIDAS研究结果一致[5]。安全性方面，两组均未出现新的安全信号。
该研究证实，Isa-VRd四联方案能显著提升NDMM TI患者的sMRD阴性率，为其SOC地位提供了关键的循证医学证据。
BENEFIT研究高危患者MRD纵向评估（abs25-8970）：高危群体同样获益
另一项研究对BENEFIT研究数据进行了分析[6]，系统性评估Isa-VRd方案在国际基因组共识定义的高危（HR）MM患者中的疗效与安全性。
该研究共筛选出72例HRMM患者，其中Isa-VRd组和Isa-Rd组分别有42例和30例HRMM患者。分析结果显示，尽管同一治疗组内HRMM与非HRMM患者在18个月时的MRD阴性率（10⁻⁵）相当，但Isa-VRd方案在HRMM患者中的疗效显著优于对照组（OR 2.75；95%CI, 1~7.5）。值得注意的是，研究者在18个月时10⁻⁶灵敏度下观察到相似的结果。此外，对12~24个月期间数据的汇总分析显示，Isa-VRd组高危患者的sMRD阴性率（10⁻⁵）为31%，显著高于Isa-Rd组的13%（OR 2.91；95%CI, 0.8~10），进一步证实了Isa-VRd方案在HRMM患者中可诱导深度和持久缓解。安全性方面，两组HRMM患者均未发现新的安全信号。
研究表明，Isa-VRd四联方案可为高危细胞遗传学患者带来同样显著的获益，为此类难治患者提供了有效的治疗选择。
ISASOCUT研究最终分析结果（abs25-9923）：Isa SC-VRd方案实现疗效与便捷性的统一
基于Ⅲ期IRAKLLA研究中艾沙妥昔单抗皮下制剂展现出的非劣效性结果[7]，前瞻性、多中心、Ⅱ期ISASOCUT研究[8]评估了固定剂量皮下注射剂型艾沙妥昔单抗（Isa SC）联合VRd在年龄≥65岁NDMM TI患者中的疗效与安全性。研究主要终点为8个月时的至少非常好的部分缓解（≥VGPR）率。
截至2025年1月13日，该研究共入组74例患者。患者的中位年龄为73岁（IQR, 66~83），其中25例（34%）患者年龄＞75岁。16例（22%）患者存在高危细胞遗传学异常（IMS评分），14例（19%）患者为ISS Ⅲ期，13例（18%）患者为R-ISS Ⅲ期，22例（30%）患者携带1号染色体q臂扩增（1q21+）。
研究结果显示，8个月时≥VGPR率为87.8%（n=65；95% CI, 78~94），该结果与IMROZ和BENEFIT研究中的静脉制剂疗效结果一致，且在各体重亚组中表现一致。至少完全缓解（≥CR）率为24%（n=18）。MRD检测显示，在10⁻⁵和10⁻⁶灵敏度下的MRD阴性率分别为35.1%与27.0%。
中位随访11.7个月时，4例（5%）患者终止治疗且未出现复发，2例（3%）患者死亡。安全性方面，输注反应与注射部位反应发生率分别为9.5%和27.0%，且绝大多数为1级。研究者未观察到新的安全信号。
该研究结论支持，Isa SC-VRd方案兼具静脉给药的疗效与皮下给药的便捷，为NDMM TI患者提供了一种新的治疗选择。
总结
综上所述，本届ASH年会公布的一系列研究中，BENEFIT研究及其高危亚组分析明确了Isa-VRd四联方案相较于三联方案的核心价值——能显著提升总体及高危患者的sMRD阴性率；而ISASOCUT研究则进一步证实，Isa SC-VRd方案可在确保疗效不劣于静脉给药的同时，显著改善给药便利性。
2025年ASH大会公布的这一系列研究，共同标志着针对不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的治疗，正在从追求初步疗效向追求“深度且持久的疾病缓解”与“治疗过程的便捷与耐受”双重目标迈进，全面巩固了Isa-VRd方案作为标准治疗的地位。其中，Ⅲ期BENEFIT研究及其高危亚组分析的核心价值在于确立了“深度缓解”的临床意义。该研究证实，与三联方案相比，Isa-VRd四联方案能显著提升患者的持续微小残留病阴性率，尤其是将sMRD这一与长期生存密切相关的指标作为评估终点，深刻体现了该方案所能带来的更深层次、更为持久的疾病控制。更值得一提的是，对高危细胞遗传学亚组的分析显示，这一难治群体同样能从中获得显著的sMRD获益，这为解决临床上最棘手的预后不良难题提供了有力的证据，改变了高危患者治疗选择有限的局面。
与此同时，Ⅱ期ISASOCUT研究则代表了在“便捷给药”上的重要突破。该研究证实，固定剂量的皮下注射艾沙妥昔单抗联合VRd方案，其疗效不劣于传统的静脉给药，且安全性可控。这一转变极大地提升了治疗体验，对于需要长期治疗的老年患者而言，皮下注射显著缩短了给药时间、避免了静脉穿刺的不适；对于医疗机构，也简化了配置流程，优化了医疗资源的使用。这步进展使得高效的治疗方案变得更具可及性和人性化，是迈向“以患者为中心”的精准医疗的关键一步。
综合来看，这几项研究构成了一个完整的证据链：BENEFIT研究回答了“是否应该使用更强力的四联方案”的问题，肯定了其在诱导深度缓解上的优势；高危亚组分析则进一步明确了“即使对最难治的患者，该方案依然有效”；而ISASOCUT研究则成功解决了“如何让这个高效方案在临床上更便于实施”的痛点。它们共同预示了未来的治疗范式将更侧重于在疾病早期使用强力方案实现深度清除，并在整个治疗过程中兼顾患者的便利与生活质量，最终为医生和患者提供了一个疗效与便捷性俱佳的优化治疗选择。
参考文献
[1] Robert Z., Meletios-Athanasios D, Xavier L, et al. Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (Isa-VRd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Analyses of Minimal Residual Disease (MRD) Negativity Dynamics in the Phase 3 Imroz Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 770.
[2] National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma (Version 1.2025). NCCN website, 2025.
[3] 中国临床肿瘤学会(CSCO). 中国临床肿瘤学会(CSCO)浆细胞肿瘤诊疗指南2025[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2025.
[4] Arthur B, Jerome L, Jill C, et al. Sustained minimal residual disease (sMRD) negativity in transplant ineligible newly diagnosed multiple myeloma treated with isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone with bortezomib (Isa-VRd) versus isa-rd: 12-24-month data from the phase 3 benefit trial (IFM 2020-05). ASH 2025. Abstract #abs25-9861.
[5] Perrot A, Lambert J, Hulin C, et al. MIDAS Study Group. Measurable Residual Disease-Guided Therapy in Newly Diagnosed Myeloma. N Engl J Med. 2025 Jul 31;393(5):425-437.
[6] Anais S, Jerome L, Arthur B, et al. Longitudinal assessments of minimal residual disease in high-risk patients from benefit phase 3 randomized Study of isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone with bortezomib (IsaVRd) versus isard in newly diagnosed transplant ineligible multiple myeloma (IFM 2020-05). ASH 2025. Abstract #abs25-8970.
[7] Bobin A, Morisse M, Zhang R, et al. Multicenter phase 2 study of subcutaneous isatuximab plus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (ISA SC-VRD) in newly diagnosed transplant-ineligible multiple myeloma (NDMM TI): results from ISASOCUT (IFM 2022-05). EHA Library. June 14, 2025. Abstract PS1746.[8] Arthur B, Rick Z, Mony M, et al. Multicenter phase 2 study of subcutaneous isatuximab plus bortezomib , lenalidomide and dexamethasone (Isa Sc-VRd) in transplant ineligible newly diagnosed multiple myeloma: Final analysis of the isasocut study (IFM 2022-05). ASH 2025. Abstract #abs25-9923.
排版编辑：Grady
苏公网安备32059002004080号
