在德国柏林召开的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，来自麻省总医院癌症中心的Samuel J. Klempner博士就胃食管癌（EGC）领域的下一代疗法（包括ADC、双特异性抗体、BiTEs和CARs）发表了专题演讲。【肿瘤资讯】整理了演讲的重要内容，以飨诸君。
EGC新疗法的III期临床研究概览
Klempner博士首先梳理了当前胃食管癌（EGC）领域中，除已获批药物（如T-DXd、卡度尼利单抗、维迪西妥单抗）外，正在进行的下一代疗法III期临床研究。数据显示，CLDN18.2和HER2是当下热门的靶点，而TOPO1正成为抗体药物偶联物（ADC）的主流载荷。
靶向CLDN18.2：AZD0901（MMAE）、IBI343（TOPO1）和SHR-A1904（TOPO1）等药物正在一线（1L）、二线（2L）或三线及以上（3L+）治疗中开展III期研究。
靶向HER2：SHR-A1811（TOPO1）、T-DXd（TOPO1）和RC48（MMAE）等正在1L或2L+治疗中，探索与化疗或PD-1抑制剂的联合应用。
其他靶点药物：靶向TROP2的MK-2870和靶向B7-H3的I-DXd分别在3L+和2L开展临床研究。
双特异性抗体：Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）正在HER2+人群中进行1L治疗的III期研究。
抗体药物偶联物（ADCs）的探索与突破
靶向CLDN18.2的ADCs
Klempner博士重点介绍了支持CLDN18.2 ADC进入III期临床的关键数据：
AZD0901（MMAE）：作为一款CLDN18.2-MMAE ADC，其I期KYM901研究数据显示，在经治CLDN18.2高表达GC/GEJC人群（N=93例）中，确认的客观缓解率（cORR）为33%，其中2.2 mg/kg剂量组的cORR达47%，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，中位总生存期（OS）达11.8个月。
SHR-A1904（TOPO1）：在58例患者中ORR为27.6%，在8.0 mg/kg剂量组中ORR为36.7%。
IBI343（TOPO1）：在CLDN18.2中高表达人群中，6 mg/kg剂量组（n=48例）的ORR为31.2%，8 mg/kg剂量组（n=29例）的ORR达到41.4%。
生物标志物的重叠与空间异质性
Klempner博士指出，EGC的生物标志物（如dMMR、EBV+、HER2+、CLDN18.2+）存在明显重叠。例如，23.1%的HER2+肿瘤同时表达CLDN18.2。此外，肿瘤具有高度的空间异质性，不同靶点（HER2、CLDN18.2、MSLN）可能共存于同一细胞或相邻细胞。这提示，当前基于单克隆抗体研究设定的靶点阳性阈值，可能并非ADC、BiTEs或CARs等新疗法的最佳cut off值，而靶点共表达模式的影响仍亟待研究。
ADC的扩展策略
双特异性ADCs：旨在通过“A或B”靶向（扩大患者人群）或“A和B”靶向（增强特异性）来克服耐药。早期数据显示，BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC，TOPO1）在既往经治的晚期食管鳞癌（ESCC）患者中，2.5 mg/kg剂量组的cORR达到了40%。
双靶位ADCs（Biparatopic ADCs）：此类药物可结合同一靶点（如HER2）的两个不同表位，通过增强受体交联和内吞发挥作用。JSKN003（HER2双靶位ADC，TOPO1）在HER2 IHC 3+的GC/GEJ患者中（N=27例），ORR高达63%，mPFS达9.6个月（ASCO 2025）。
“点击化学”ADC（Click Chemistry ADC）：TGW101作为一种靶向TAG-72（在胃癌中表达高达93%～97%）的“点击ADC”，采用两步给药策略：先输注靶向剂（diabody），待其在血液中清除、在肿瘤富集后，再输注“触发器”（即MMAE）。这种策略旨在大幅拓宽治疗窗口，实现精准的肿瘤内载荷释放。
双特异性抗体
Rilvegostomig（PD-1/TIGIT）
在HER2阴性GC/GEJ患者中评估Rilvegostomig联合化疗1L治疗疗效的II期GEMINI-Gastric研究显示，中位PFS在所有患者（N=40例）中为8.3个月，在PD-L1 CPS ≥5患者（N=16例）中达11.1个月。基于此，III期ARTEMIDE-Gastric 01研究正在1L HER2+/PD-L1 CPS≥1的人群中评估T-DXd联合Rilvegostomig和化疗的疗效。
Givastomig（CLDN18.2/4-1BB）
Givastomig被设计用于实现TME内“空间限制性”的T细胞活化，仅在CLDN18.2阳性肿瘤细胞存在时激活4-1BB，以避免全身毒性。I期研究数据显示（ESMO GI 2025），Givastomig联合FOLFOX和纳武利尤单抗一线治疗GC/GEJ患者（N=17例）的cORR高达71%。
PD-1/VEGF双抗
以Ivonescimab（PD-1/VEGF）为例，临床前数据显示VEGF的存在能促进PD-1的结合并增强T细胞活化。Harmoni-2研究数据显示，在肺癌中Ivonescimab一线治疗的mPFS达到11.1个月。同时，摘要号为LBA83（ESMO 2025）的研究公布了RC118（CLDN18.2 ADC）联合RC148（另一款PD-1/VEGF双抗）的数据，意向治疗（ITT）人群的ORR为57.1%，中位PFS为7.9个月。
双特异性T细胞衔接器（BiTEs）
ASP2138（CLDN18.2/CD3）：临床前数据显示了强效且CLDN18.2表达依赖性的T细胞活化和肿瘤杀伤。其临床研究正在评估单药及联合方案（1L联合帕博利珠单抗+mFOLFOX6，2L联合雷莫西尤单抗+紫杉醇），并通过皮下（SC）给药探索降低细胞因子释放综合征（CRS）毒性的可能。
AZD5863（CLDN18.2/CD3）：临床前数据显示，该分子不仅能特异性杀伤CLDN18.2+细胞，还能在混合细胞群中诱导“旁观者杀伤效应”。
嵌合抗原受体T细胞（CARs）
Satri-cel（CLDN18.2 CAR-T）
Klempner博士回顾了首个在实体瘤领域获得阳性结果的随机II期CAR-T试验（ASCO 2025）。Satri-cel（CLDN18.2 CAR-T）对比研究者选择的化疗（TPC）用于2L+ CLDN18.2阳性GC/GEJ患者。结果显示，Satri-cel组显著改善mPFS（3.25个月 vs 1.77 个月；HR=0.366，P<0.0001），ORR（30% vs 4%）和DCR（70% vs 24%）也均明显提高。
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