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【前沿进展】CAR-T治疗肺癌相关早期临床研究进展与挑战

11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。尽管目前有包括手术、放疗、靶向治疗和免疫治疗等在内的多种疗法，但大多数患者仍会复发。目前有多种新型疗法正在开发中，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种前景广阔的创新疗法正日益受到关注。本文简要整理了肺癌领域针对不同靶点CAR-T疗法的相关进展，期望未来至少有小部分CAR-T疗法能够转化成功，进入临床实践。

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CAR-T和肺癌

在考虑使用CAR-T疗法治疗实体瘤时，主要挑战之一是选择最佳的肿瘤相关抗原（TAA）——在肿瘤细胞中特异性高表达，不表达于健康组织，以避免严重的脱靶效应。目前肺癌中正在研究的TAA有：粘蛋白1（MUC1）、表皮生长因子受体（EGFR）、癌胚抗原（CEA）、间皮素（MSLN）、酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）、程序性死亡配体1（PD-L1）、前列腺干细胞抗原（PSCA）、人表皮生长因子受体2（HER2）、上皮细胞粘附分子（EpCAM）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、Delta样配体3（DLL3）和二唾液酸神经节苷脂GD2（GD2）。针对这些靶点的CAR-T疗法相关临床试验正在进行中。

MUC1

MUC1是一种高度糖基化的蛋白质，主要作为粘膜表面的保护屏障。在包括肺癌在内的各种腺癌中，MUC1通常过表达，并通过增强增殖、生长、转移参与肿瘤进展。MUC1是CAR-T疗法的一个有希望的靶点。目前正在开展的早期临床研究包括NCT03525782、 NCT05239143等。

EGFR

EGFR CAR-T疗法已显示出良好的前景，目前已有多项研究正在开展（NCT01869166、NCT05060796、NCT05341492），其中包括共表达CXCR5的EGFR CAR-T疗法和针对EGFR/B7-H3 CAR-T疗法的相关临床试验。

CEA

CEA在NSCLC细胞中高表达，在健康组织中很少表达，使CEA成为CAR-T疗法一个有希望的靶点。目前正在开展的相关研究包括NCT05736731、NCT06006390、NCT06010862、NCT06126406、NCT06043466、NCT06821048、NCT06768151。

MSLN

MSLN是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，正常情况下由胸膜、腹膜、心包和鞘膜的间皮细胞表达，但在实体瘤（包括肺癌）中异常过表达，MSLN可以促进增殖、抗细胞凋亡，并增强细胞迁移和侵袭。在肺癌中，MSLN过表达与不良预后相关，包括早期疾病无复发生存期缩短和晚期疾病总生存期的缩短。MSLN在正常组织中表达有限且在肿瘤中表达升高，是一种潜在CAR-T靶点。目前正在开展的研究包括NCT01355965、NCT01897415等，有两项试验受到关注，因为这类CAR-T疗法涉及到可以分泌抗免疫检查点的纳米抗体，旨在克服肿瘤及其微环境造成的免疫抑制阻碍（NCT06249256、NCT06248697）。

ROR1

ROR1在胚胎发生过程及多瘤种中广泛表达，包括卵巢癌、三阴乳腺癌和肺腺癌。尽管ROR1是上皮癌中有希望的治疗靶点，但它在健康组织中也表达引发了人们对脱靶毒性的担忧。但临床前研究表明，ROR1 CAR-T疗法已在3D模型中表现出强大的抗肿瘤活性，正在开展的研究包括NCT05274451、NCT05748938等。

PD-L1

除单克隆抗体之外，PD-L1 CAR-T疗法已成为一种替代策略。Quin等人开发了两种PD-L1 CAR-T构建体：一种构建体整合了显性负性PD-1受体（dominant-negative PD-1 receptor），使其能够以低亲和力同时靶向PD-L1和PD-L2；另一种则是表达一种特异性靶向人PD-L1的高亲和力单链可变区片段（scFv）。由于PD-L1也在正常组织表达，PD-L1 CAR-T细胞存在较明显的脱靶风险。目前正在开展的研究包括NCT03330834等研究。
除上述靶点之外，针对PSCA、HER2、EpCAM、GPC3（NCT02876978、NCT03198546、NCT05120271）、GD2（NCT05620342）、DLL3（NCT05680922、NCT06348797、NCT06384482）、CD56（NCT05437328）等靶向的相关研究也在开展中。

肺癌领域的CAR-T联合疗法

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相关在研CAR-T联合疗法示意图

CAR-T疗法的挑战

尽管CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得显著成功，但在实体瘤中应用仍是一项重大挑战。与其他实体瘤类似，将CAR-T用于肺癌存在一些共同的阻碍，如免疫逃避和T细胞浸润效率低下以及各自不同的病理特征。目前应对以上挑战主要包括通过基因工程增强CAR-T细胞的内在特性、联合疗法等策略。

当前最活跃的研究领域之一是逆转由肿瘤及微环境诱导的免疫抑制，特别是通过靶向PD-1/PD-L1信号通路。设计CAR-T细胞使其局部分泌抗PD-1抗体或自身不表达PD-1，以及将CAR-T疗法与全身性免疫检查点抑制剂（ICI）相结合等策略，均已展现出鼓舞人心的临床前结果。局部检查点阻断能增强CAR-T细胞在浸润不良的“冷”肿瘤（如非吸烟者的肺癌）中的疗效，同时限制全身毒性，全身性ICI给药能同时激活包括初始T细胞在内的内源性T细胞，从而将整体免疫应答扩展至CAR-T细胞之外。

T细胞向肿瘤部位的迁移仍是另一关键瓶颈。为改善肿瘤归巢能力，研究者已开发出创新策略，例如共表达抗EGFR和CXCR5的双受体CAR-T细胞。与其他实体瘤相比，肺癌表现出尤为密集且异质性高的癌症相关成纤维细胞（CAF）群体，其中某些亚型已被证实能主动阻碍免疫细胞浸润。这些CAF亚群是未来与CAR-T细胞联合靶向的理想候选靶点。

抗原异质性与抗原逃逸风险同样是肺癌治疗中的主要问题。多靶点CAR-T疗法（如同时靶向MUC1和PSCA的疗法）以及通过药物上调靶抗原表达（如达拉非尼介导的MUC1表达增强）等解决方案正在探索之中。

此外，转移性肺癌患者尤其是小细胞肺癌患者，通常表现为较差的体力状况、严重合并症和有限的治疗窗口期，都有可能阻碍自体CAR-T细胞的及时制备与回输。为此，源自健康捐献者的通用型CAR-T产品，可提供一种可快速给药的选择。与此同时，基于转座子系统等的无病毒制备平台，也使CAR-T细胞的生产更快速和简化。

在疾病更早阶段应用CAR-T疗法，有望利用患者更佳的身体状况，与放疗等标准疗法联用发挥协同效应。基于早期数据及类似研究的支持，CAR-T细胞与具有免疫调节特性的放疗相结合，是值得进一步开展临床前与临床研究的方向。

总之，攻克肺癌CAR-T疗法的独特挑战，不仅能为肺癌患者开辟有效的治疗途径，还将为该技术拓展至其他实体瘤奠定基础，持续的转化研究是实现临床应用的关键所在。

参考文献

Trudu L, Rovesti G, Neri G, et al. CAR-T for Lung Cancers: Challenges and Innovations. Lung Cancer. 2025 Sep;207:108711. doi: 10.1016/j.lungcan.2025.108711. Epub 2025 Aug 12. PMID: 40818199.

审批编号：CN-169791 过期日期：2026-01-30

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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