近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2025年大会上，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的III期注册研究（2987O）中展现了显著优于安慰剂的疗效，该高级别循证医学证据标志着BRAF突变型甲状腺癌正式迈入精准靶向治疗新时代。
更令人振奋的是，D+T在未分化型甲状腺癌新辅助治疗中的革命性应用，为局部晚期不可切除患者带来了手术降期的希望。从核医学的精准诊断到外科的个体化治疗决策，从晚期姑息治疗到术前新辅助降期，D+T正在重构甲状腺癌全程管理的临床实践版图。
基于这一背景，【肿瘤资讯】特别邀请到国内核医学领域及头颈部肿瘤外科治疗领域领军专家中山大学肿瘤防治中心樊卫教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘天润教授以及中山大学肿瘤防治中心李秋梨教授从放射性诊疗、精准诊疗、外科转化治疗等多维度，深度解读D+T在BRAF突变型甲状腺癌中的最新临床证据与实践策略，为中国临床医师提供兼具学术前沿与临床实用性的全方位指导。
樊卫教授采访
Q1. 樊教授，本次ESMO大会公布了达拉非尼联合曲美替尼治疗RAIR-DTC的III期注册临床研究。请您详细解读这些研究的核心数据，阐述该结果对中国RAIR-DTC患者群体的特殊意义。
樊卫教授：今年ESMO会议上多项研究结果值得关注。其中D+T疗法在RAIR-DTC领域的III期研究无疑是本次ESMO大会的亮点之一，为这一高风险人群提供了强有力的新治疗策略。
此项研究是一项全球多中心、随机、双盲的III期研究，旨在评估达拉非尼联合曲美替尼在既往接受过血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向治疗的、局部晚期或转移性、BRAF V600E突变RAIR-DTC患者中的疗效和安全性。研究共纳入153例经组织学确认的BRAF V600E突变患者，采用2:1的比例将患者随机分配至达拉非尼联合曲美替尼组或安慰剂组，其主要终点为盲态独立评估委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。
该研究超过50%的数据来自中国研究中心，既展现了中国科研团队在该领域的重要贡献，也充分反映出中国患者的临床特征与治疗现状。尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但现有结果已显示出积极信号。一方面，无进展生存期（PFS）获得显著延长，试验组中位PFS达12.8个月，显著优于安慰剂组的3.7个月，PFS提升了9个月，疾病进展或死亡风险降低62%。另一方面，客观缓解率（ORR）表现优异，即使是已经接受过多靶点TKI（mTKIs）治疗的患者，还可以达到57.4%，而安慰剂组仅为3.8%，相较对照组有显著提升。
初步结果表明，对于mTKIs治疗后进展的RAIR-DTC患者，D+T方案在疗效与安全性方面均表现出明显优势。从已披露的安全性数据来看，大多数不良反应为1-2级，≥3级不良反应发生率较低，≥3级发热发生率仅为4%，除发热外，该方案还伴有贫血、白细胞减少，高血糖症等不良反应，这些发现值得临床关注。
总体而言，该研究标志着BRAF V600E突变难治性分化型甲状腺癌靶向治疗取得了决定性突破，为我国mTKIs治疗失败的患者提供了新的治疗思路与循证依据，具有重要的临床意义与应用前景。
Q2. 请您谈谈在精准靶向治疗新时代，核医学领域在未来探索方向？
樊卫教授：总体而言，甲状腺癌诊疗始终在追求精准化，即围绕特定靶点展开针对性治疗。尽管甲状腺癌患者的整体生存情况较好，甚至被称为“幸福癌”，但仍有一部分患者会出现耐药或复发。
免疫治疗凭借其独特的作用机制，在多种肿瘤中已显示出价值。然而，在免疫治疗方面，目前PD-1/PD-L1单药在甲状腺癌中效果有限。考虑到甲状腺本身免疫调节复杂，当前免疫治疗的疗效不理想恰恰说明我们需要更深入的研究，而非简单放弃。
未来，通过进一步探索靶向治疗在甲状腺癌中的适用人群，并积极开展靶向联合免疫治疗策略，有望为这部分难治患者开辟新的治疗路径，这也是我们下一步需要重点关注和努力的方向。
刘天润教授采访
Q1. 刘教授，达拉非尼联合曲美替尼在未分化型甲状腺癌中已获FDA批准，本次ESMO报道了联合疗法在局部晚期或转移性分化型甲状腺癌中的III期研究结果，如何评估达拉非尼联合曲美替尼作为术前新辅助治疗在BRAF V600E 突变型甲状腺癌中实现降期的临床价值和可行性？
刘天润教授：达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E 突变型甲状腺癌治疗中疗效显著，或可从传统的晚期系统治疗扩展至围手术期新辅助降期的应用。
新辅助治疗的核心目标在于通过术前干预有效缩小肿瘤体积，使初始无法切除或预计难以实现 R0 切除的病灶转化为 R0 切除状态，从而显著改善患者的长期预后。达拉非尼联合曲美替尼在术前新辅助治疗中的革命性应用前景，可以体现在以下几个方面：
其一，具备卓越的肿瘤缩小能力。根据2025年ESMO公布的 III 期研究数据，在既往接受过多靶点TKI 治疗的碘难治性分化型甲状腺癌患者中，达拉非尼联合曲美替尼组的独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR ）高达57.4%，这证实了其强大的缩瘤效果。2025年ESMO上公布的中国真实世界研究数据显示，达拉非尼联合曲美替在总体人群中的ORR达74.1%，其中一线治疗占比85.2%。对比现有多靶点TKI研究中一线治疗为主的ORR在60%-65%，达拉非尼联合曲美替尼表现亮眼，为该联合方案作为新辅助治疗提供了有力依据。
其二，达拉非尼联合曲美替尼疗法已于2018年获得FDA加速批准用于BRAF V600E突变型未分化型甲状腺癌。ROAR II 期篮子研究的最终分析表明，在BRAF突变未分化型甲状腺癌队列中，客观缓解率为56%，完全缓解率为8%， 中位PFS为6.7个月，中位OS为14.5个月，疗效明显优于历史数据。
其三，达拉非尼曲美替尼联合免疫治疗在新辅助领域亦表现突出。2025年ASCO大会口头报告的一项 II 期研究，探讨了达拉非尼曲美替尼联合免疫疗法作为新辅助方案在 BRAF 阳性未分化癌中的疗效。该研究共纳入40例 VI B / VI C 期 BRAF V600E 突变患者，主要终点涵盖R0/R1切除率与OS。结果显示，新辅助治疗阶段术前客观缓解率达72%，R0/R1切除率为74%，结果显著超出统计假设。联合方案的中位OS为18个月，且病理完全缓解（pCR）患者的中位OS较非pCR患者明显延长。
达拉非尼联合曲美替尼方案所展现的显著术前缩瘤效果，对处理局部晚期侵袭性甲状腺癌（如侵犯喉返神经、气管及食管等关键结构）具有革命性临床意义。达拉非尼联合曲美替尼的新辅助治疗能够将不可切除病灶转化为可切除，进而显著提升R0切除率，并为保留功能性器官创造可能。因此，外科医师可将其视为局部晚期甲状腺癌患者术前治疗的优先选择。
李秋梨教授采访
Q1. 李教授，在甲状腺癌外科管理中，精准检测和治疗方案的制定日益重要。BRAF V600E突变如何从分子层面决定DTC的侵袭性预后，并指导包括手术及全身治疗在内的全程管理？特别是对于RAIR-DTC患者，相较于传统的多靶点TKI，达拉非尼联合曲美替尼这类精准靶向药物有何差异化优势？
李秋梨教授：在当前精准医学时代，我们对肿瘤的诊疗已经深入到分子层面。BRAF V600E是DTC最常见的癌症驱动基因，该突变通过持续激活MAPK信号通路，驱动了肿瘤的侵袭、转移与晚期进展。同时，BRAF V600E突变还会促进肿瘤去分化，抑制NIS等碘代谢相关基因的表达，这是许多患者最终发展为RAIR-DTC的重要分子基础。当BRAF V600E与TERT启动子共突变时，往往预示着更差的预后。因此，精准识别并干预这一通路，是改善患者结局的关键，而2025版CSCO指南已明确推荐，携带驱动突变的RAIR-DTC患者应采用特异性靶点激酶抑制剂治疗。
针对这一关键靶点，D+T方案作为一种精准干预MAPK通路的疗法，与传统mTKIs形成鲜明对比。传统mTKIs主要通过抑制VEGFR等靶点来阻断肿瘤血管生成，机制较为广泛。而D+T方案则精准地作用于MAPK通路上的BRAF和MEK两个核心靶点，从源头阻断肿瘤生长信号，特异性更强，脱靶毒性也更低。
最新公布的III期临床研究数据显示，D+T方案用于BRAF V600E突变的经过多靶点TKI治疗后的RAIR-DTC患者，中位PFS达到了12.8个月，ORR高达57.4%，缩瘤效果数据上优于DECISION研究中的索拉非尼，且PFS数据与SELECT研究中的一线仑伐替尼表现相当。同时，本次ESMO大会上公布的首个中国真实世界研究数据，进一步拓展了D+T的应用前景，该研究共纳入了27例BRAF V600E 突变的局部晚期或转移性甲状腺癌患者，所有患者均接受D+T联合治疗，其中85.2% 的患者接受D+T一线治疗，结果显示总人群ORR高达74.1%，一线治疗中位PFS达19.6个月，这充分证明了其在中国患者中的卓越疗效。
除了疗效，D+T方案的安全性优势尤为突出。传统mTKIs因脱靶效应，常伴有较严重的毒副反应，例如仑伐替尼在中国队列中≥3级不良事件发生率高达75.9%，≥3级高血压发生率超过40%。相比之下，D+T方案的≥3级治疗相关不良事件发生率低，常见的不良事件是发热，且多为1-2级，≥3级仅占约4%。更优的安全性意味着患者耐受性更好，治疗依从性更高，这对于需要长期管理的晚期肿瘤患者而言至关重要。
由中国临床研究中心牵头并在ESMO大会上报告的这项研究，结合已有的临床证据，为D+T方案在BRAF V600E突变RAIR-DTC患者中的应用提供了强有力的循证支持。鉴于其确切的疗效和显著的安全性优势，我们有理由相信，D+T方案有望推动未来临床实践指南的更新，甚至可能成为此类具有高侵袭风险特征患者（如BRAF突变DTC）的一线优先治疗选择。
Q2. 请您谈谈在精准靶向治疗新时代，外科领域在未来探索方向？
李秋梨教授：从外科视角看，精准医学应助力实现更安全、更有效的手术结局。在局部晚期DTC的新辅助治疗中，我们核心目标是希望通过术前干预，使高风险、难以R0切除的肿瘤转化为可切除状态，这是临床常见的难题。
我们高度关注精准靶向药物在新辅助阶段的缩瘤与降期潜力。若能术前识别突变靶点并给予针对性治疗，显著缩小肿瘤体积、降低其对关键结构的侵犯，将直接提升手术切除率与安全性。真实世界中超过70%的ORR数据，令我们对该策略充满信心。
具体而言，对BRAF V600E突变患者，术前应用D+T双靶方案进行新辅助治疗，有望实现有效降期，从而降低手术难度与风险，提高R0切除可能性。该策略兼具双重价值：对外科医生，手术更可控；对患者，则意味着更小创伤、更佳生活质量和潜在生存获益。
目前，新辅助治疗主要适用于局部晚期患者，外科医生在积极推进根治性手术的同时，也需关注部分患者因药物治疗有效而延误手术时机的问题。总体而言，尽管手术仍是头颈部肿瘤最重要的治疗手段，但外科医生也必须积极拥抱多学科协作与精准治疗的时代潮流。
我们期待像D+T这样的精准方案能为局部晚期DTC的术前治疗提供新路径，推动外科与内科协作的综合治疗模式进一步发展。
中山大学肿瘤中心核医学科主任
广东省核医学专业质控中心主任
中国抗癌协会肿瘤核医学分会前任主委
中国核学会核医学分会常务理事
中华医学会核医学分会委员
广东省医院协会核医学管理专委会主委
广东省抗癌协会肿瘤核医学专委会主委
广东省医学会核医学分会副主任委员
中山大学孙逸仙纪念医院 甲状腺外科 科主任
中国抗癌协会甲状腺肿瘤整合康复委员会委员
中国医药教育协会头颈肿瘤专委会常委
广东省抗癌协会头颈肿瘤分会副主任委员兼青委会主任委员
广东省医学教育学会甲状腺分会主任委员
广东省健促进会头颈肿瘤分会副主任委员
广东省抗癌协会甲状腺癌分会常委
广东省器官医学会甲状腺分会副主任委员
广东省健促会甲状腺分会副主任委员
广东省医师协会头颈肿瘤分会常委等
中山大学肿瘤防治中心头颈科
中山大学附属肿瘤医院甘肃医院头颈科执行主任（2025-3至2025-8）
中国研究型医院协会甲状腺疾病专业委员会委员
中国研究型医院协会甲状腺疾病专业委员会临床研究学组常委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会委员
广东省药学会第二届甲状腺专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会甲状腺癌专委会常委
广东省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
广东省健康管理学会甲状腺病学专业委员会常委
广东省预防医学会耳鼻咽喉头颈疾病防治专委会常委
广东省临床医学学会甲状腺专委会常委
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会委员
专长：头颈部肿瘤的诊断、精细外科治疗和综合治疗，头颈部肿瘤术后缺损的修复重建，遗传性甲状腺髓样癌的诊治和遗传咨询；
2014年9月至2016年8月在美国MD Anderson癌症中心头颈外科访问学习；
2009年6-8月、10-11月分别在香港大学玛丽医院和香港中文大学威尔士亲王医院访问学。
Ming Gao, et al. 2025 ESMO. #29870.
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