首页 > 文章详情

2025 ESMO LBA84 | GFH375用于KRAS G12D突变经治晚期PDAC，ORR 40.7%，DCR 96.7%

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在德国柏林盛大召开的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项评估GFH375单药在既往经治的、携带KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的疗效与安全性的研究成果（摘要号：LBA84）以LBA（Late-Breaking Abstract）形式重磅公布。中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授在ESMO现场口头汇报了研究研究。数据显示，GFH375单药治疗的客观缓解率（ORR）达40.7%，疾病控制率（DCR）为96.7%，且91.5%的患者观察到肿瘤退缩。同时，GFH375 600mg QD安全可控。

KRAS G12D突变经治晚期PDAC存在未满足临床需求

晚期胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后差的疾病，化疗仍是其治疗的基石。在二线（2L）和三线及以上（3L+）治疗中，患者的中位无进展生存期（PFS）分别仅约3.5个月和2个月，中位总生存期（OS）分别6~7个月和5个月，存在巨大的未满足临床需求。

KRAS G12D是PDAC中最常见的致癌突变（约占40%），并与更短的OS相关。GFH375是一种口服、强效、高选择性KRAS G12D抑制剂，可同时作用于GDP结合（off）和GTP结合（on）两种状态。GFH375在既往经治KRAS G12D突变实体瘤（包括PDAC和NSCLC）患者中已显示出初步临床活性。本次报告了GFH375 600mg QD在既往经治的KRAS G12D突变PDAC患者中的数据。

研究设计

该I/II期、多中心研究（NCT06500676）I期部分包括剂量递增（100mg QD至900mg QD及300mg BID）和扩展阶段；II期为适应证扩展阶段，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、PDAC、结直肠癌（CRC）及其他实体瘤队列。

研究的关键入组标准为：经病理确认的、携带KRAS G12D突变晚期实体瘤，既往接受过标准治疗，且ECOG PS评分为0-1分。此次分析汇总了接受600mg QD（II期推荐剂量，RP2D）GFH375单药治疗的PDAC患者数据。

研究终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）（依据RECIST 1.1标准）、安全性、耐受性及探索性生物标志物。

微信图片_20251110163728_1152_66.png

研究设计

GFH375单药用于KRAS G12D突变经治晚期PDAC
ORR 40.7%、DCR 96.7%

截至2025年9月27日，共66例晚期KRAS G12D突变PDAC患者接受了GFH375 600mg QD治疗。所有患者的ECOG PS评分均为1分。中位年龄为60岁，53.0%为男性。97.0%为腺癌。95.5%的患者在入组时为IV期，最常见的基线转移部位包括肝脏（78.8%）、肺（28.8%）和腹膜（28.8%）。68.2%的患者既往接受过≥2线抗肿瘤治疗，33.3%的患者既往接受过免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。数据截止时，仍有31例（47.0%）患者在接受治疗。

最佳总体缓解情况（ORR、DCR）

在59例基线可评估疗效的患者中，GFH375单药治疗显示出确切的抗肿瘤活性，91.5%的患者靶病灶较基线缩小。经研究者评估的ORR为40.7%（24/59）。其中24例（40.7%）为部分缓解（PR），33例（55.9%）为疾病稳定（SD），仅2例（3.4%）为疾病进展（PD）。DCR达96.7%。

微信图片_20251110163826_1153_66.png

ORR、DCR

无进展生存期（PFS）

在66例患者中，中位随访5.65个月，PFS数据显示了有临床意义的获益。中位无进展生存期（mPFS）为5.52个月（90%CI: 4.27~7.20个月）。4个月PFS率为78.2%（90%CI: 69.8%~87.5%）。

微信图片_20251110163914_1154_66.png

PFS

总生存期（OS）

中位随访5.65个月时，中位OS尚未达到。4个月OS率为92.2%（90%CI: 86.8%~97.9%）。

微信图片_20251110164000_1155_66.png

安全性

GFH375 600mg QD在经多线治疗的KRAS G12D突变PDAC患者中展现了可控的安全性。所有（100%）患者均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）。≥3级TEAE/TRAE发生率为31.8%（21例），其中30.3%（20例）为3级，1.5%（1例）为4级。唯一的4级TRAE为中性粒细胞减少，经G-CSF治疗后恢复。未发生致命性TRAE。严重TEAE/TRAE发生率为13.6%。因TRAE导致的剂量调整中，3.0%（2例）的患者永久停药，6.1%（4例）的患者剂量减少，27.3%（18例）的患者剂量中断。

GFH375在KRAS G12D突变PDAC患者中的安全性特征与既往报道一致。常见的TRAE为胃肠道和血液学不良事件（AE），多为1-2级，可通过支持性治疗管理。具体包括：腹泻（56.1%）、中性粒细胞计数下降（48.5%）、呕吐（47.0%）、恶心（47.0%）、贫血（42.4%）、白细胞计数下降（36.4%）、食欲下降（33.3%）、低白蛋白血症（33.3%）、血小板计数下降（28.8%）、乏力（25.8%）、AST升高（24.2%）和ALT升高（22.7%）。

微信图片_20251110164126_1156_66.png

常见AE

基线ctDNA分析

在62例有基线ctDNA样本的患者中，44例（71%）在血浆中检测到KRAS G12D突变。对这44例患者的共突变分析显示，最常见的共突变基因为TP53（79.5%）、CDKN2A（22.7%）、SMAD4（15.9%），其他共突变基因还包括ARID1A（11.4%）、POLE（11.4%）、BRCA1（9.1%）等。

微信图片_20251110164231_1157_66.png

基线ctDNA分析

共突变基因与肿瘤缓解

在43例血浆KRAS G12D突变阳性且至少有一次治疗后肿瘤评估的患者中，进行了共突变与疗效的探索性分析。TP53、CDKN2A和SMAD4突变通常被认为是PDAC的不良预后因素。本研究的分析显示，伴有SMAD4共突变的患者似乎表现出比SMAD4野生型更高的客观缓解率（83.3% vs 35.1%）。而在TP53或CDKN2A共突变患者中未观察到此差异（TP53突变vs野生型：44.1% vs 33.3%；CDKN2A突变vs野生型：40.0% vs 42.4%）。

微信图片_20251110164354_1158_66.png

共突变基因与肿瘤缓解

结论

GFH375单药（600mg QD）在既往经多线治疗的晚期KRAS G12D突变PDAC患者中，展示了富有前景的抗肿瘤活性和有临床意义的疗效。其ORR达到40.7%，DCR为96.7%，且绝大多数（91.5%）患者的肿瘤退缩；中位PFS为5.52个月，4个月PFS率为78.2%。同时，该方案安全可控，常见的TRAE主要为1-2级的胃肠道和血液学AE，因TRAE导致的剂量减少或永久停药率低（<10%）。这些积极的疗效和安全性数据，强烈（strongly）支持GFH375作为该患者群体的单药治疗方案进行后续的临床开发。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

11月11日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

KRAS G12D是PDAC中最常见的致癌突变（约占40%），并与更短的OS相关。GFH375是一种口服、强效、高选择性KRAS G12D抑制剂，可同时作用于GDP结合（off）和GTP结合（on）两种状态。GFH375在既往经治KRAS G12D突变实体瘤（包括PDAC和NSCLC）患者中已显示出初步临床活性。

11月11日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上

11月11日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

晚期胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后差的疾病，化疗仍是其治疗的基石。