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刘喆教授解读肺癌骨转移发病机制、筛查诊断与骨改良药物临床应用进展

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：CCMTV

肺癌居中国恶性肿瘤发病之首，骨转移是肺癌常见转移部位之一。随着影像学和核医学技术不断进步，骨转移诊断水平均有所提高。针对肺癌骨转移全身系统治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）以及骨改良药已有更多循证依据和进展。多学科（肿瘤内科、外科、放疗、介入、核素、心理康复等）指导下的综合治疗模式已经日趋成熟。首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授针对权威指南及临床研究中肺癌骨转移发病机制，筛查诊断及骨改良药物的规范化应用进行解读，以飨读者。

疾病认知：溶骨性转移的“恶性循环” 与 SREs 风险

根据2020年全球疾病负担研究发布的数据，全球估计有220万人患有肺癌，约180万人死亡。肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，是男性癌症死亡的主要原因，也是女性癌症死亡的第二大原因。与其他恶性肿瘤相比，肺癌患者的生存率仍然较低，晚期5年生存率仅为5%。恶性肿瘤的主要特征之一是易发生转移，超过90%的肺癌患者死于与转移相关的并发症。骨是肺癌最常见的转移部位之一，发病率为30-40%。临床数据表明，大约40-48% 的晚期肺癌患者在病程中出现骨转移。一旦发生骨转移，患者的中位生存时间显著缩短。解剖学数据显示肺癌骨转移的好发部位为脊柱和躯干骨近端，其中发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。根据放射学特征，肺癌骨转移可分为溶骨型、成骨细胞型和混合型。研究表明，大约 70%的肺癌骨转移是溶骨性的，成骨细胞类型不太常见。肺癌溶骨转移后，约50%的患者会出现骨骼相关事件（SREs），包括顽固性骨痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症，这些事件会加速疾病恶化，降低生活质量，增加医疗费用，提高死亡率。

肺癌骨转移的特征是破骨细胞活化导致的骨破坏，一旦骨骼中出现肿瘤细胞，则肿瘤细胞、成骨细胞及破骨细胞之间的相互作用会形成恶性循环，使骨转换增加，从而导致溶骨性破坏并促进恶性肿瘤细胞生存。活化的成骨细胞可刺激核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），RANKL与核因子-κB 受体活化因子受体（RANK）相互作用激活破骨细胞，激活的破骨细胞随后使骨再吸收，导致骨溶解，同时释放生长因子诱导肿瘤细胞持续生长。可见，RANKL/RANK是介导肺癌骨破坏的关键通路。此外，RANKL可能作为趋化因子，与表达RANK的肿瘤细胞直接作用，促使肿瘤细胞向骨组织归巢。

筛查诊断：多技术联用，精准锁定骨转移灶

肺癌骨转移检测对准确分期和指导治疗至关重要。目前公认的骨转移诊断标准为临床确诊肺癌，骨活检阳性或有明确的骨转移影像诊断。影像学检查用于确定骨转移部位，以及评估受累部位是否存在病理性骨折和/或脊髓压迫（或是存在的可能性）；必要时还可用于引导活检。

放射性核素骨扫描是筛查骨转移的常用影像学方法，具有较高灵敏度，可实现对转移灶的早期检测，但其特异性相对有限，假阳性结果较为常见。X线检查作为骨转移诊断的基础手段，具备空间分辨率高、操作简便、成本较低和辐射量小等优点，并具有一定特异性，然而其敏感性不足，难以识别早期转移灶——通常需骨密度下降30%至75%才可在X线中显现明确病变，因此多作为辅助手段与其他影像学方法联合使用。

CT在显示骨质结构细节和识别骨质破坏方面表现更为精准，敏感性较高。一项涵盖多种恶性肿瘤的Meta分析显示，针对单个骨转移病灶，CT的敏感性和特异性分别为77%和83%，而骨扫描则分别为75%和94%。MRI对骨髓内病变极为敏感，能够在骨质发生形态改变之前检测到髓内早期转移灶，是诊断和鉴别骨髓转移的首选方法。其敏感性优于CT，在界定肿瘤范围、评估脊柱转移患者的髓内及脊柱外病变范围方面具有显著优势。MRI诊断骨转移的准确性高于CT，并与PET/CT相当。

PET/CT与PET/MRI在诊断骨转移方面均表现出较高的敏感性和特异性。尤其PET/MRI融合了MRI高软组织分辨率、多参数多序列成像、低辐射剂量以及PET代谢功能评估的多重优势，可显著提升对早期骨髓浸润和低摄取骨病变的诊断信心。然而，受限于较高的检查费用和有限的可及性，目前一般不将PET类检查作为骨转移的常规初筛手段，多用于疑似多发性转移或疑难病例的进一步评估。

尽管影像学检查在筛查和初步诊断方面具有重要价值，但最终明确诊断依然需要病理学检查。该检查方法是诊断肺癌骨转移的金标准，通过骨穿刺或切开活检取得病变组织，经检查证实转移才能最终确诊。

治疗策略：全身+局部协同，骨改良药物为核心防线

目前，针对肺癌骨转移的治疗已进入多学科综合治疗（MDT）时代。其核心目标在于缓解疼痛、预防或延缓SREs的发生、恢复功能、提高生活质量，并协同全身治疗以控制肿瘤进展，从而延长患者的生存期。关键的治疗策略包括全身性抗肿瘤治疗、骨保护药物和局部对症治疗。其中，骨保护药物是预防和治疗SREs的基石性治疗。对于所有确诊肺癌骨转移的患者，若无明确禁忌症，均应尽早并长期使用。临床上常用的骨保护药物主要是RANKL抑制剂（如地舒单抗）与双膦酸盐（如唑来膦酸）。

地舒单抗是RANKL抑制剂的代表药物，靶向抑制破骨细胞的分化、活化，打破癌症骨转移的恶性循环过程。虽然目前没有地舒单抗与双膦酸盐在肺癌骨转移人群中的头对头比较研究，但在其他肿瘤骨转移研究中，地舒单抗相比双膦酸盐可延长首次出现SREs 的时间，显著降低首次SREs 发生风险，显著延缓病理性骨折、骨手术和/或骨放疗及脊髓压迫，延缓恶性高钙血症发生时间，部分研究显示可延长生存时间，生存质量也更有优势。地舒单抗已获批在中国上市，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs，推荐的使用方法为皮下给药，每4周1次，每次120 mg。

此前开展的Study 244研究是一项地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机、双盲双模拟、阳性对照的全球多中心、大型Ⅲ期临床试验，探索了骨转移患者在现有治疗方案上加入安加维®或唑来膦酸的疗效。纳入了1597例晚期实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤患者，其中涵盖811例肺癌骨转移患者。研究结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延长实体瘤亚组患者首次出现SREs的时间达6个月（21.4个月vs.15.4个月，HR=0.81，p=0.017）。对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位生存期OS达8.9个月，唑来膦酸组达7.7个月，降低死亡风险20%。地舒单抗在非小细胞肺癌骨转移患者的OS获益更为显著，患者死亡风险降低22%，优于唑来膦酸。

总结

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的癌症，骨转移是其常见且严重的并发症，显著缩短患者生存期并降低生活质量。肺癌骨转移的特征在于破骨细胞活化引发的骨破坏，形成恶性循环，其中RANKL/RANK通路起关键作用。在诊断方面，多技术联合可精准锁定骨转移灶，但病理学检查仍是确诊的金标准。治疗上，应依托多学科协作，在全身治疗基础上早期、长期应用骨改良药物，其中RANKL抑制剂地舒单抗在延缓SREs和延长生存方面显著优于双膦酸盐。未来应进一步推动基于机制理解的精准诊断、个体化治疗和全程化管理，优化肺癌骨转移整体诊疗策略。

专家介绍

刘喆教授

主任医师

首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心副主任
硕士研究生导师
北京肿瘤学会临床研究专委会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
中国老年医师协会肿瘤分会肺癌专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌以及小细胞肺癌专委员会委员
首都医科大学肿瘤学系委员
中国医师协会肿瘤专业委员会委员
中国保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
首届中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
国际肺癌研究联合会IASLC会员

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey