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【2025 ASH大会前瞻】新型GPRC5D/CD3双抗治疗RRMM潜力初显

11月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2025年12月6日至9日，第67届ASH将以线上结合线下的形式在美国奥兰多盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万例血液病专家、学者及行业相关例士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。 11月3日，ASH官方网站公布了众多重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自北京大学人民医院的陆进（Jin Lu）教授和窦雪林（Xuelin Dou ）教授团队报告了LBL-034（一款GPRC5D/CD3 2:1格式条件性激活双特异性抗体）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的首次人体、I/II期研究（摘要号：abs25-3972），探讨了这款新型双抗的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

Session Type

Oral Abstract Session

Session Title

653. Multiple Myeloma: Clinical and Epidemiological: Optimizing Immune-Based Therapies in Myeloma: From T-Cell Fitness to Clinical Outcomes

摘要号

abs25-3972

英文标题

A first-in-human, phase I/II, open-label, multicenter, dose escalation and expansion study of lbl-034, a conditionally activated bispecific antibody targeting GPRC5D and CD3 with a 2:1 format, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma

中文标题

LBL-034（靶向GPRC5D和CD3的2:1格式条件性激活双特异性抗体）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的首次人体、I/II期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究

讲者

Jin Lu

讲者机构

北京大学人民医院

背景

LBL-034是一款人源化IgG1亚型非对称双特异性抗体，以2:1的格式靶向GPRC5D和CD3。其独特设计在于抗CD3臂的亲和力优化和空间位阻，有效减少了对旁观T细胞的脱靶结合，并最大限度地减少了非特异性T细胞活化。此外，其二价、高亲和力的抗GPRC5D Fab结构域使得T细胞仅在GPRC5D表达的肿瘤细胞存在时才被有效、条件性地激活。本研究报告了LBL-034在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中进行的I/II期研究（NCT06049290）的强劲临床疗效和良好的安全性数据。

方法

这是一项正在进行的I/II期、开放标签研究，包括剂量递增阶段，随后是剂量扩展（I期）。合格的RRMM患者既往需接受过≥3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD），无论是否使用过抗CD38单抗。

LBL-034通过静脉输注给药，剂量水平包括10, 30, 80, 200, 400, 800, 和 1200 μg/kg。给药方案为每4周（1个周期）的第1天和第15天给药。从80 μg/kg队列开始，实施了“阶梯给药”策略（10 μg/kg递增至80 μg/kg）以降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险。

研究者根据IMWG标准评估肿瘤缓解，根据CTCAE v5.0评估不良事件（AEs），根据ASTCT共识评估CRS和ICANS。通过二代测序（Seq-MRD®）评估骨髓抽吸物中的微小残留病（MRD）阴性状态。

结果

截至2025年7月15日，I期剂量递增/扩展阶段共纳入56例患者。各剂量组分布如下：10 μg/kg (n=1), 30 μg/kg (n=1), 80 μg/kg (n=6), 200 μg/kg (n=7), 400 μg/kg (n=19), 800 μg/kg (n=11), 1200 μg/kg (n=11)。

患者中位年龄为64岁（范围34-79），既往治疗线数中位数为5（范围3-11）。大多数患者为三类药物暴露（n=39, 69.6%）和五类药物暴露（n=32, 57.1%）。既往治疗包括ASCT（n=16, 28.6%）和BCMA导向的CAR-T治疗（n=9, 16.1%）。13例患者（23.2%）存在髓外病变（EMD）。

疗效：在55例疗效可评估患者中，总缓解率（ORR）为70.9%（39/55），并观察到剂量依赖性趋势。具体而言，200 μg/kg组（中位随访11.6个月）的ORR为57.1% (≥VGPR 57.1%)；400 μg/kg组（中位随访10.4个月）的ORR为77.8% (≥VGPR 61.1%, ≥CR 55.6%)；800 μg/kg组（中位随访5.1个月）的ORR达90.9% (≥VGPR 81.8%, ≥CR 54.5%)；1200 μg/kg组（中位随访2.7个月）的ORR为81.8% (≥VGPR 63.6%)。

缓解深度方面，在MRD可评估且达到≥CR的患者中，84.2%（16/19）在10⁻⁵阈值下达到了MRD阴性。达到首次CR的中位时间也随剂量升高而缩短，在400 μg/kg时为6.0个月，800 μg/kg时缩短至3.4个月，1200 μg/kg时进一步缩短至2.7个月。

值得注意的是，在≥400 μg/kg剂量下，难治性亚组患者也观察到了强劲的临床获益。在五类药物暴露的患者中ORR为78.1%，在既往接受过BCMA靶向治疗的患者中ORR为85.8%，在伴有髓外病变（EMD）的患者中ORR为75.0%。

在≥200 μg/kg剂量组（n=47）中，中位随访6.8个月时，中位无进展生存期（mPFS）为11.7个月（8.1, NE）。

安全性：所有患者均经历了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中83.9%报告了≥3级（G3）TEAEs。最常见的≥G3血液学TEAEs包括淋巴细胞减少 (51.8%)、中性粒细胞减少 (28.6%)、白细胞减少 (25.0%)、血小板减少 (17.9%)和贫血 (16.1%)。

安全性方面，73.2%的患者发生CRS，但主要为G1（51.8%）和G2（19.6%），且主要发生在第1周期的前几天。仅1例患者（1.8%）经历了G3 CRS，未报告≥G4事件。

与生活质量相关的TEAEs（如味觉障碍、指甲病变、皮肤病变和食欲下降）均为低级别且可控。仅1例患者因TEAEs停止治疗。研究中未报告剂量限制性毒性（DLTs）或剂量减少。

结论

LBL-034在RRMM患者中（包括具有高风险特征的难治性亚组）显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在多个剂量水平（200-1200 μg/kg）下均实现了深度且持久的缓解，包括≥CR和MRD阴性。其条件性激活的设计带来了良好的安全性特征，尤其是在较高剂量水平下。这些令人信服的疗效和安全性结果，强烈支持LBL-034在RRMM中继续进行临床开发。更新的数据，包括更长的PFS随访和扩展的安全性分析，将在即将召开的ASH年会上公布。

参考文献

Dou X, Zhong Y, Zhao W, et al. A first-in-human, phase I/II, open-label, multicenter, dose escalation and expansion study of Ibl-034, a conditionally activated bispecific antibody targeting GPRC5D and CD3 with a 2:1 format, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. ASH 2025, Abstract #abs25-3972.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin