传统的“7+3”诱导方案虽能为急性髓系白血病（AML）患者带来64%-85%的完全缓解（CR）率，但多数患者可能会经历复发。而复发/难治性（R/R）AML患者的预后尤其不良，且目前缺乏标准的治疗方案。米托蒽醌是一种合成蒽醌类药物，其临床应用常因骨髓抑制和心脏毒性而受限。米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）作为一种新型脂质体制剂，旨在通过改变药代动力学来降低毒性并提升疗效。尽管既往已有前瞻性研究显示了Lipo-MIT治疗AML的潜力，但其在真实世界中的应用数据仍然有限。
近日，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授团队在The Oncologist杂志上发表了一项多中心研究结果，探索了Lipo-MIT方案在真实世界中治疗AML的有效性与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请通讯作者马军教授进行深入解读，详情如下。
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主席
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
研究精华速递
该研究是一项在中国42个中心开展的非干预性、兼具前瞻性与回顾性的多中心队列研究（ChiCTR2200067172）。研究旨在评估含Lipo-MIT方案在真实世界中治疗新诊断（ND）或R/R AML患者的疗效与安全性。研究纳入了2022年1月~2023年12月确诊、年龄≥18岁、ECOG表现状态为0~2分的AML患者（急性早幼粒细胞白血病除外）。研究的主要终点是复合完全缓解（CRc）率；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）及安全性。
研究最终纳入了239例AML患者，包括117例ND AML患者和122例R/R AML患者。全组患者的中位年龄为47.0岁。在189例接受了基因突变检测的患者中，最常见的突变包括FLT3（15.3%）、CEBPA（10.1%）、ASXL1（6.9%）、NPM1（6.3%）和TP53（5.3%）。截至2024年2月21日，入组患者接受Lipo-MIT治疗的中位周期数为1，Lipo-MIT的中位单位剂量为每周期19.0 mg/m²。在ND和R/R AML患者中，Lipo-MIT联合阿糖胞苷（MA方案）是最常使用的治疗方案。
在疗效方面，ND AML患者的CRc率为84.6%，ORR为91.5%；R/R AML患者的CRc率为45.1%，ORR为55.7%。亚组分析显示，在接受诱导治疗的ND AML患者（n=45）中，MA方案组的CRc率为86.7%。在接受挽救治疗的R/R AML患者（n=101）中，MAV样（Lipo-MIT+阿糖胞苷+维奈克拉）方案和FL/CLAG-M方案组的CRc率均达到了62.5%。
值得关注的是，在携带TP53/ASXL1/RUNX1基因突变的新诊断患者中，CRc率达到了66.7%。对于难治性AML患者，既往仅经历1次诱导治疗失败者的CRc率（61.9%）明显高于经历≥2次失败者（31.8%）。
多变量分析确定，年龄（≥60岁 vs <60岁：OR=0.3）和既往诱导治疗失败周期数（1次 vs ≥2次：OR=9.6）是影响R/R AML患者实现CRc的独立预后因素（P值分别为.04和.01）。
截至2024年4月23日（中位随访时间：ND组13.1个月，R/R组11.5个月），ND AML患者的2年EFS率为67.0%，2年OS率为77.8%；R/R AML患者的2年EFS率为23.9%，2年OS率为56.9%。
安全性分析显示，216例AML患者（90.4%）报告了治疗相关不良事件（AEs）。研究中常见的任何级别血液学毒性包括白细胞减少症（72.8%）、血小板减少症（71.5%）、中性粒细胞减少症（66.5%）和贫血（61.5%）。198例AML患者（82.9%）发生到3-4级治疗相关AEs，其中最常见的仍是血液学毒性，包括血小板减少症（64.4%）、白细胞减少症（63.6%）和中性粒细胞减少症（60.7%）。研究中观察到的严重AEs包括肺炎（6.7%）和发热性中性粒细胞减少症（3.3%）。研究期间有6例AML患者死亡（4例疾病进展，2例感染），但未报告治疗相关死亡。
总体而言，该研究结果显示，含Lipo-MIT方案在ND AML和R/R AML中均展现出高缓解率，其疗效数据与既往报道的强化疗或其他新型联合方案相当，且安全性可接受。研究还注意到，真实世界中Lipo-MIT的中位使用剂量（19.0 mg/m²）低于推荐剂量（24-32 mg/m²），这可能与研究中纳入了18.8%的老年患者（≥60岁）和38.9%的患者接受非诱导治疗有关。
研究者说
疗效数据亮眼！中国自主研发Lipo-MIT表现优异，AML治疗迎来新势力
马军教授：众所周知，AML高发于老年患者，其中年龄大于60岁的患者比例占AML患者总数的60%~70%，并且随着人口老龄化趋势的加剧，这一比例预计将进一步增加。然而，对于老年AML的治疗，临床选择相对有限。除了适用于特定群体的靶向药物（如FLT3抑制剂、IDH1抑制剂、BCL2抑制剂）以及针对unfit患者的含阿扎胞苷等方案外，目前仍缺乏其他有效的标准治疗方法。此外，由于老年AML患者常伴有冠心病、高血压等心脏基础疾病，而米托蒽醌的应用受限于心脏毒性，Lipo-MIT作为一种脂质体制剂，其理论优势在于通过改变药代动力学以降低毒性，具有潜在的心脏保护作用。
鉴于此，团队采用了自主研发的创新药物Lipo-MIT对AML患者进行治疗。本研究的目的在于通过真实世界研究，验证Lipo-MIT在AML患者中的疗效。此次研究共纳入了来自全国42个中心的239例ND及R/R AML患者。对于ND AML患者，其CRc率达到了84.6%。该数据显示，Lipo-MIT方案治疗ND AML的疗效已与“7+3”等标准方案相当，甚至可能略高。在122例R/R AML患者中，总CRc率达到45.1%。这一缓解水平在该疾病治疗领域中属于较高水平。
总体而言，本团队开展此项研究，旨在通过中国的临床试验证据，推动中国创新药物获得国际认可，并为后续开展国际多中心临床试验奠定基础，而研究最终目的始终是为创新，一切为了患者。
Lipo-MIT以可控安全优势，或将领航AML治疗革新
马军教授：米托蒽醌（非脂质体剂型）作为治疗AML的主要药物之一，已有近三四十年的临床应用历史，但其治疗相关毒性始终限制了其广泛应用。Lipo-MIT作为一种创新的脂质体制剂，其在AML领域的应用目前仍处于探索阶段。本团队正是基于真实世界研究的数据，系统性地评估了Lipo-MIT在AML中的应用价值。
首先，在ND AML患者中，Lipo-MIT展现了优异的前景。 研究显示，基于MA方案作为AML诱导治疗的CRc率可达到86.7%，这一疗效数据与标准治疗方案（如“7+3”方案）相近。故我们认为，Lipo-MIT（鉴于其理论上的毒性优势）的应用可能具有更好的前景。
其次，在挑战更大的R/R AML领域，Lipo-MIT同样显示了重要的潜力。 临床上针对R/R AML存在多种常用方案，例如MA方案、含BCL-2抑制剂或阿扎胞苷的方案，以及减量的FLAG方案等。在本研究中，当含Lipo-MIT方案用于R/R AML的挽救治疗时，其CRc率可达到41.6%。从整体数据来看，其他常规化疗方案的缓解率通常在20%~54%的区间内。
值得注意的是，团队还发现联合方案是提升AML疗效的关键。 本研究数据显示，含 MAV 样方案（Lipo-MIT联合维奈克拉等）治疗R/R AML的CRc率可提高至62.5%。因此，团队认为Lipo-MIT联合方案与现有AML标准挽救方案相比，疗效相当，并且展现了可控的安全性。
这一“MAV-like”方案的初步数据是未来探索的重点。 尽管MAV样方案（MAV-like）治疗AML的初步疗效似乎更优，但目前纳入的病例数尚少。为此，团队正计划在全国范围内开展新的临床试验，即更大规模的真实世界研究，以期在确定最佳联合方案后，通过大样本、大人群的数据验证其是否具有更优的疗效。
这引出了团队当前的核心任务：筛选“最佳组合”。 目前，本研究中已涵盖了约5~6种Lipo-MIT联合方案，未来的目标是能否从中筛选并确定1~2种最佳方案，以集中进行深入研究。目前，我们正在联合全国多家中心共同推进此项工作，以为Lipo-MIT这一中国创新药物找到最佳的联合方案，使其未来能作为AML标准或挽救治疗方案，从而实现更优的临床获益。
以高级别临床证据，推动Lipo-MIT方案走向国际
马军教授：众所周知，AML的治疗进展相较于急性淋巴细胞白血病（ALL）仍显滞后，其免疫治疗的发展亦落后于淋巴瘤和多发性骨髓瘤。尽管目前已有靶向药物，包括BCL-2抑制剂联合阿扎胞苷或地西他滨，以及IDH1抑制剂和FLT3抑制剂，近期亦有其他小分子抑制剂在美国获批，但这些药物通常价格昂贵，可及性较低。
因此，为应对这一临床困境，团队本次采用了自主研发的国产创新药物——Lipo-MIT进行研究。现有数据显示，Lipo-MIT联合其他药物治疗AML展现出优效性潜力，并且其安全性良好。而本研究的探索与AML领域对精准化、个体化治疗的重点方向是一致的。近期，由其他中国专家牵头开展的研究结果也增强了我们的研究信心。有研究显示，采用米托蒽醌联合方案治疗ND AML，其CR率可达近90%，且复发率较低；另一项回顾性队列研究显示，维奈克拉联合阿扎胞苷及Lipo-MIT方案在ND AML中，CR与CRi（合计CRc）率达到了约95%，在高危患者中CRc率可达近100%，并观察到迅速的血液学恢复。
而在更为棘手的R/R AML领域，Lipo-MIT的价值更为凸显。对于R/R AML患者，当其对维奈克拉联合阿扎胞苷方案或标准化疗耐药或复发后，后续治疗选择极为有限。在此背景下，研究者采用了MAV方案治疗R/R AML，ORR达到了约65%。值得注意的是，在维奈克拉治疗复发或难治（耐药）的患者中，该方案的CR率亦较高，分别达到约75%（复发）和约50%（难治）。
总之，我们认为，以Lipo-MIT为基础的AML改良化疗方案，其定位绝非回归传统化疗模式，而是有望成为AML精准治疗时代下，靶向与个体化治疗的重要基石。从临床价值角度审视，以Lipo-MIT为基础的AML改良化疗方案的定位有两个层面：其一，对于ND AML（特别是老年患者），Lipo-MIT方案有望挑战传统“7+3”方案的疗效瓶颈；其二，在R/R AML（特别是老年患者）中，Lipo-MIT方案有望为BCL-2抑制剂等方案耐药的患者提供解决方案。
这些研究结果共同增强了我们的信心，即AML治疗需向精准化、个体化方向发展。特别是对于老年AML患者，临床医生应致力于采用副作用更小的治疗策略，使其疾病管理趋向慢性病。总体而言，临床上的目标并非（仅）追求治愈，而是帮助AML患者实现高质量的长期生存。
基于本研究成果，以Lipo-MIT为中心，联合维奈克拉、其他化疗药物或靶向治疗，是未来AML治疗的重要发展方向。团队未来将选择1~2种AML优选方案，开展多中心、开放性、随机、双盲的临床试验。我个人认为，只有通过此类高级别的临床证据，才能将中国的创新药物推向全球。我们的最终目标，是推动该药物走向国际，服务于全球的AML患者。
排版编辑：Cherry
Gong TJ, Li WM, Liu L, Chen YQ, Gao SJ, Yang W, Zhu XY, Deng JC, Liu Y, Zhang JY, Ge XY, Li H, Wang XG, Bai YS, Tan XH, Zhang YC, He PC, Ma JJ, Yang YL, Feng YH, Wei XD, Li JY, Fan L, Xu HZ, Wang HX, Yan XJ, Zhou ZP, Zhong H, Zhang Y, Ma J. Real-world effectiveness of mitoxantrone hydrochloride liposome containing regimens in acute myeloid leukemia. Oncologist. 2025 Oct 1;30(10):oyaf304. doi: 10.1093/oncolo/oyaf304. PMID: 41081610; PMCID: PMC12558270.
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