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mHSPC治疗新格局：从强化联合到减瘤探索，三联方案引领实践新航向

11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局正经历着一场由创新药物和循证医学驱动的深刻变革。其治疗策略已从传统的雄激素剥夺治疗（ADT）单药时代，大步迈入了以双联、三联为代表的强化联合治疗阶段。当前的临床共识与证据表明，mHSPC的治疗已进入精准分层、强化治疗的“ADT++”时代。在这一背景下，以达罗他胺为代表的三联强化方案（ADT+多西他赛+达罗他胺）凭借其坚实的循证医学证据，正为不同风险的患者群体带来显著获益，并为减瘤术等局部治疗的探索开辟了新的可能性。

高瘤负荷mHSPC患者的优选：三联强化，共识所向

高瘤负荷mHSPC中致癌通路突变的可能性更高，显著影响患者的生存期预后。研究显示，高瘤负荷疾病中TP53、DNA损伤修复通路和Wnt通路等基因突变更频繁，增加了肿瘤的侵袭性和复杂性，使患者去势抵抗风险增加、总生存期缩短，预后较差^1-3。因此这类患者的肿瘤负荷决定了其亟需更强有力的系统性治疗方案。单纯的ADT或“ADT+”双联方案往往难以达到理想的肿瘤控制效果，而三联强化治疗方案则应运而生，成为应对这一挑战的有力武器。

达罗他胺三联方案的卓越疗效根植于其药物机制的协同与互补。达罗他胺作为新一代雄激素受体（AR）抑制剂，具有高亲和力的AR结合能力与强效的拮抗活性，通过竞争性抑制雄激素与AR结合，从而抑制AR核转位和AR介导的转录，从而深度抑制肿瘤生长信号通路。与此同时，化疗药物多西他赛通过作用于细胞微管，在细胞周期的M1期高效诱导细胞凋亡。二者分别作用于肿瘤细胞的不同阶段和关键通路，形成了“1+1>2”的协同抗肿瘤效应。临床前模型已证实，靶向AR通路能够显著增强紫杉醇类药物诱导的细胞凋亡，为三联方案的协同增效提供了坚实的理论基础^4-7。基于此，对于高瘤负荷mHSPC患者，其独特的临床和分子特征决定了他们是三联强化治疗最有可能获益的潜在人群，而达罗他胺与多西他赛的协同机制则为这种获益提供了坚实的生物学基础。

虽然已经有多种AR抑制剂探索了与多西他赛联合的方案，但里程碑式的ARASENS研究是首个真正意义上的“真三联”前瞻性随机对照临床试验（RCT）。ARASENS结果证实⁸，达罗他胺三联方案治疗高瘤负荷患者可显著延长其总生存期，且降低31%的死亡风险；同时显著延长患者进展至CRPC的时间，降低66%进展至CRPC的风险。

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此外，一项纳入了多项mHSPC领域重磅研究的网状Meta分析结果显示⁹，在众多三联或双联疗法中，达罗他胺三联方案在高瘤负荷mHSPC患者中的生存获益排名第一（HR 0.50），显著优于其他治疗选择。这一高级别证据进一步巩固了其在高危患者群体中的优选地位。

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基于坚实的循证证据，CSCO前列腺癌诊疗指南¹⁰明确将ADT联合多西他赛与达罗他胺的三联疗法作为高瘤负荷mHSPC患者治疗中1A类证据Ⅰ级推荐的方案。对于身体状况允许的高瘤负荷mHSPC患者，积极采用达罗他胺三联方案进行早期、充分的强化治疗，是改善其预后、延长生存的关键策略。

低瘤负荷mHSPC患者的探索：挑战治愈，未来可期

既往低瘤负荷mHSPC患者的治疗相对保守。然而，随着治疗手段的进步，临床上对于这部分患者的治疗理念正在发生转变，追求“治愈”或实现“功能性治愈”，即长期无疾病进展，患者生活质量不受影响已成为新的探索方向。

一项Meta分析¹¹纳入10项RCT研究，共计4423例低瘤负荷mHSPC患者，评估在标准全身治疗方案（SOC，定义为ADT或ADT+多西他赛）中加入ARPI或前列腺RT用于mHSPC初始治疗的效果。结果显示，Meta分析显示，与SOC相比，SOC+ARPI可降低32%的死亡风险（HR：0.68；95%CI 0.60-0.78）。

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随着ARASENS研究亚组分析数据的披露，达罗他胺三联方案在低瘤负荷患者中的应用潜力引发广泛关注。ARASENS研究低瘤负荷患者亚组数据显示¹²，接受达罗他胺三联方案治疗的患者达到PSA不可检出的人数是安慰剂组的近2倍（83.8% vs 38.4%），且达到PSA不可检出的患者其总生存期（OS）获益更优；而且达罗他胺三联方案4年PSA无进展率超过90%，与安慰剂组的36.3%相比，这一数据差异巨大，意味着绝大多数患者在长达4年的随访期内未出现生化复发。这些数据有力地证实了，达罗他胺三联方案能够为低瘤负荷患者带来持久且深度的PSA控制，这通常预示着更长的生存期和更优的远期预后。此外，多项Meta分析也证实，ARASENS研究方案在mHSPC全人群中的生存获益排名第一，这进一步支持了其在包括低瘤负荷在内的更广泛人群中探索应用的价值。

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目前达罗他胺三联方案已被CSCO前列腺癌诊疗指南纳入，作为低瘤负荷mHSPC的1A类证据I级推荐方案。这一最高级别的推荐，为该方案在临床的广泛应用提供了坚实的权威依据。

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当然，如何精准筛选出能从三联方案中最大化获益的低瘤负荷mHSPC患者，避免过度治疗，还需要进一步开展临床研究来验证。

减瘤术的协同应用：系统与局部联合，开创治疗新维度

随着系统治疗效果的显著提升，如何更好地处理原发灶以实现“标本兼治”，成为mHSPC治疗领域的前沿热点。减瘤术是在有效全身治疗的基础上对前列腺原发肿瘤进行局部治疗，正展现出巨大的应用潜力。达罗他胺三联方案的出现，为减瘤术的实施创造了更为有利的条件。强效的系统治疗（如达罗他胺三联方案）能够快速、深度地缩小肿瘤体积，降低肿瘤活性，即实现“肿瘤降期”。这不仅可以显著降低后续手术的难度和复杂性，减少术中出血和并发症，还能有效清除原发灶的“种子库”，阻断其向远处持续播散，从而可能改善患者的长期生存^13-15。

近年来，国内多个医学中心已开展将新型内分泌治疗乃至三联疗法与减瘤术相结合的临床探索。一项针对mHSPC患者接受达罗他胺三联+减瘤性前列腺切除术的II期临床研究16初步结果令人振奋，数据显示这一方案1年PSA无进展生存率高达89.0%，病理完全缓解（pCR）/微小残留病灶（MRD）率达到23%，切缘阳性率低至6.7%~10.0%。术后1年尿控率高达93.3%。

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这些数据初步证实了“达罗他胺三联+减瘤术”模式的可行性与安全性，展示了其在实现病理缓解和保障术后功能方面的巨大潜力。目前，多项旨在探索ARPI联合ADT治疗寡转移mHSPC疗效与安全性的III期随机对照试验正在进行中，期待其结果将为系统治疗与局部减瘤的最佳结合模式提供更高级别的证据。

结语

综上所述，mHSPC的治疗策略正处在一个激动人心的快速发展阶段。对于高瘤负荷患者，以达罗他胺为基础的三联强化治疗方案已成为提升生存获益的基石。对于低瘤负荷患者，三联方案则开启了追求长期深度缓解乃至“治愈”可能性的探索之门。与此同时，在强效系统治疗的加持下，减瘤术作为多模式治疗的重要一环，正从探索走向实践。未来，随着更多临床研究证据的积累和临床经验的丰富，一个更加精准化、个体化、多学科融合的mHSPC治疗新时代正加速到来，必将为广大前列腺癌患者带来更长、更高质量的生存希望。

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16.Study Details | NCT06350825 | Cytoreductive Prostatectomy Combined With Triple or Dual Systemic Therapy in mHSPC Patients | ClinicalTrials.gov

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal