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低级别神经胶质瘤的化疗：治疗现状与临床试验进展

10月20日

来源：肿瘤资讯

核心要点

异质性与个体化治疗：低级别胶质瘤（LGG）在分子特征和临床表现上具有高度异质性，因此需要制定个体化的治疗策略。

临床试验的挑战：由于LGG发病率低，患者生存期相对较长，相关临床试验的开展面临诸多挑战，如入组缓慢、生存数据成熟耗时数年等。

高风险LGG的治疗突破：对于“高风险”LGG患者，在放疗基础上联合PCV方案（丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱）化疗，已被证实可显著改善总生存期。
靶向治疗的未来：针对IDH突变等分子靶点的抑制剂是当前研究的热点，但其能否转化为生存获益仍有待临床试验证实。

引言

胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。根据世界卫生组织（WHO）的分类，胶质瘤主要起源于星形细胞或少突胶质细胞。WHO I-IV级的分级系统具有重要的预后价值。其中，II级和III级胶质瘤属于弥漫浸润性肿瘤，无法通过手术完全切除，目前仍无法治愈。本综述聚焦于成人中最常见的II级弥漫性LGG的辅助治疗策略。

LGG患者，特别是携带良好分子标志物（如1p/19q共缺失）的少突胶质细胞瘤患者，可能在诊断后生存数年甚至数十年。因此，治疗决策必须在追求抗肿瘤疗效与控制远期毒性（如放疗引起的神经认知损伤）之间寻求平衡。

最新的WHO分类已将分子标志物——特别是IDH1/2基因突变和1p/19q共缺失——纳入胶质瘤的核心诊断标准。IDH突变与更长的总生存期显著相关，存在于高达80%的LGG中。

LGG的风险分层

LGG的预后受多种因素影响，包括患者年龄、症状、肿瘤大小及分子标志物等。Pignatti等学者提出了一套临床标准，用于识别预后较差的“高风险”LGG患者。这些高危因素包括：

* 年龄≥40岁
* 星形细胞瘤组织学类型
* 肿瘤最大直径≥6厘米
* 肿瘤跨越中线
* 术前存在神经功能缺损

具备3个及以上高危因素的患者，其总生存期显著短于低风险患者。然而，不同临床试验对“高风险”的定义存在差异，这给跨研究的预后比较带来了困难。

低风险LGG的治疗策略

对于低风险LGG，最佳治疗时机和方式仍存争议

放疗：EORTC 22485试验显示，与疾病进展时再放疗相比，诊断时即行放疗并未带来生存获益。因此，对于部分患者，延迟放疗是一种合理的选择，以避免或推迟远期神经认知毒性的发生。

化疗（替莫唑胺）：EORTC 22033-26033试验的初步结果显示，单独使用替莫唑胺（TMZ）的无进展生存期与单独放疗相似。这使得一些临床医生倾向于将TMZ作为初始治疗，并延迟放疗。然而，有研究提示，早期使用TMZ可能诱导肿瘤发生高突变，促进其向高级别转化，这一现象的临床意义尚待明确。

观察等待：对于风险最低的患者（如年龄<40岁、术后残留病灶小、且分子特征良好），先行观察，待疾病进展时再行治疗，可能是一种合适的策略。

高风险LGG的治疗策略

对于高风险LGG，手术后进行辅助治疗能带来明确的生存获益。

RTOG 9802试验：这项里程碑式的III期随机对照试验奠定了当前高风险LGG的标准治疗模式。其长期随访结果显示，与单纯放疗相比，放疗联合PCV辅助化疗可将患者的中位总生存期几乎翻倍（13.3年 vs. 7.8年，p=0.003）。亚组分析表明，尽管少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤患者获益最为显著，但星形细胞瘤患者同样能从中获益。

基于RTOG 9802试验的结果，单纯放疗已不再被认为是高风险LGG的充分治疗。

PCV方案 vs. 替莫唑胺（TMZ）

在RTOG 9802试验开展期间，TMZ因其口服便利、耐受性良好，在胶质母细胞瘤治疗中取得成功，并被广泛用于各级别胶质瘤的治疗。这就引发了一个关键的临床问题：对于高风险LGG，PCV和TMZ孰优孰劣？

PCV方案：疗效确切，但毒性显著。RTOG 9802试验中，64%的患者经历了III/IV级血液学毒性，且多数患者因不良反应无法完成全部6个周期的治疗。

替莫唑胺（TMZ）：耐受性普遍优于PCV。RTOG 0424研究（一项单臂II期试验）的初步结果显示，放疗同步联合辅助TMZ治疗高风险LGG，其3年总生存率优于历史对照。但由于该研究缺乏对照组，其结论需谨慎解读。

目前，越来越多的证据表明，对于1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤，PCV的疗效可能优于TMZ。对于不伴1p/19q共缺失的低级别星形细胞瘤，考虑到PCV的毒性，TMZ可能是一个更合适的选择。

在研药物与未来方向

传统的放化疗之外，针对特定分子靶点的“靶向”药物是LGG治疗未来的重要发展方向。

IDH抑制剂：IDH突变是胶质瘤发生的早期关键事件。针对突变型IDH1/2的抑制剂（如Enasidenib）已在急性髓系白血病中获批，其在LGG中的临床试验也正在进行中。初步证据显示，这些药物可能通过减缓肿瘤生长速度而发挥作用。

PARP抑制剂：有研究表明，IDH突变可能诱导肿瘤产生类似BRCA缺陷的表型，从而使其对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂敏感。相关临床试验正在探索PARP抑制剂在IDH突变胶质瘤中的疗效。

总结

LGG的治疗具有高度挑战性，需要综合考虑患者的临床、组织学及分子特征。

对于高风险患者，手术后辅以放疗联合PCV化疗是能延长生存期的标准治疗。TMZ在其中，特别是在低级别星形细胞瘤中的地位，仍有待更多数据证实。

对于低风险患者，必须仔细权衡辅助治疗的潜在获益与长期毒性风险，观察等待或单纯化疗可能是合理的初步选择。

未来，随着对LGG分子生物学特征认识的不断深入，以及靶向治疗等新疗法的出现，LGG的治疗将更加精准化和个体化。

参考文献

Donovan, L. E., & Lassman, A. B. (2019). Chemotherapy treatment and trials in low-grade gliomas. Neurosurgery Clinics, 30(1), 103-109.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱