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ZUMA-5试验五年随访重磅发布：阿基仑赛为复发难治惰性淋巴瘤患者带来长期治愈希望

10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）是一组进展缓慢但难以根治的血液系统恶性肿瘤，涵盖滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等主要亚型，其特点是病程长但复发率高，多次复发后治疗难度递增。对于经过至少两线治疗后仍复发或难治（R/R）的患者，传统化疗、靶向治疗等方案的疗效逐渐衰减，中位生存期有限，且反复治疗带来的毒副作用严重影响患者生活质量，临床亟需能实现持久缓解、甚至治愈的创新疗法。
阿基仑赛（axi-cel）作为国内首款获批的靶向CD19自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，最早获批用于治疗R/R 大B细胞淋巴瘤（LBCL），随后在2021年基于ZUMA-5研究的中期数据，获美国FDA批准用于R/R FL。近日，Journal of Clinical Oncology杂志正式发表该试验的5年随访分析结果，以扎实的数据证实了阿基仑赛在 R/R iNHL患者中的长期获益，为这类患者的治疗带来了革命性突破。

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ZUMA-5是一项全球多中心、单臂Ⅱ期临床试验，旨在系统评估阿基仑赛治疗R/R iNHL患者的长期疗效、安全性及相关生物标志物。研究共纳入159例R/R iNHL患者，其中127例为FL，31例为MZL，1例初治DLBCL。

研究主要疗效终点为研究者评估的总缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至下次治疗时间（TTNT）、淋巴瘤特异性生存期等；安全性评估涵盖不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）发生率及类型、死亡原因分析等。

患者基线特征显示，整体人群中位年龄为60岁，34%的患者年龄≥65岁；男性占57%，41%的患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为1分；87%的患者处于疾病Ⅲ-Ⅳ期，52%存在高肿瘤负荷（符合GELF标准）；中位既往治疗线数为3线，64%的患者接受过≥3线治疗，71%对最后一线治疗难治，57%在首次含抗CD20单抗治疗后24个月内疾病进展（POD24），31%存在骨髓侵犯。

表1. 患者基线特征

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高缓解率与持久缓解效果

经过中位64.6个月的长期随访，整体人群的总缓解率（ORR）高达90%，其中CR率达到75%，与既往中期分析结果一致，证实疗效的稳定性。患者中位至最佳缓解时间在FL亚组为1.0个月（范围 0.7~24.9个月），MZL亚组为2.8个月（范围 0.8~14.3个月），提示多数患者能快速获得疾病控制。截至数据截止时间时，58%的CR患者仍维持缓解状态，进一步体现缓解的持久性。

生存期与生存获益突破

所有入组患者的中位PFS达到62.2个月，60个月PFS率为50.4%。其中，FL亚组中位PFS为57.3个月，60个月PFS率49.8%；MZL亚组中位PFS未达到，60个月PFS率53.9%。值得关注的是，无论患者是否存在POD24、高肿瘤负荷、多线治疗等高危特征，均能从治疗中获得一致获益。白细胞分离术后24个月仅发生4例疾病进展（均为FL），30个月后仅2例，提示长期随访中疾病进展风险持续降低。
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图1. 研究者评估的入组患者的PFS。（A）PFS；（B）淋巴瘤或研究治疗导致的疾病进展和死亡的累积发生率与竞争风险

淋巴瘤特异性PFS分析显示，FL患者中，疾病进展或淋巴瘤相关死亡的60个月累积发生率为35.1%，而非淋巴瘤相关竞争风险死亡的60个月发生率为15.1%。采用KM法评估，两亚型患者的中位淋巴瘤特异性PFS均未达到，60个月估计值分别为64.0%（FL）和62.8%（MZL），凸显阿基仑赛对肿瘤的特异性控制效果。

生存获益方面，所有患者的中位OS仍未达到，60个月OS率高达69.0%；中位TTNT同样未达到，60个月无需后续抗癌治疗的患者比例为53.3%。截至数据截止时，55%的入组患者仍存活且无需接受任何后续抗癌治疗，有望改变传统治疗下患者需反复接受治疗的困境。此外，16例接受阿基仑赛再治疗的患者，再治疗后中位DOR为11.6个月，38%的患者在数据截止时仍维持缓解，为复发患者提供了新的治疗选择。

安全性良好，无新的长期风险信号

长期随访未发现新的安全信号，阿基仑赛的安全性特征与既往报道一致。3年分析数据截止后，13例患者出现新的不良事件，仅1例3级骨髓增生异常综合征被认为与阿基仑赛相关。

截至数据截止时间，共有46例患者（30%）死亡。其中，复发相关死亡23例（15%），包括14例疾病进展死亡和9例进展后非疾病进展相关死亡；非复发死亡23例（15%），主要为感染相关（11例，7%，多与B细胞再生障碍相关）、第二原发性恶性肿瘤（6例，4%，含5例急性白血病）、心脏相关（3例，2%）等。3年分析后新增8例死亡，死亡原因分布与整体人群一致。晚期毒性反应发生率低且多与阿基仑赛无关，未出现新的晚期安全问题。

表2. 按类别划分的每年总死亡人数汇总

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生物标志物提示疗效预测方向

生物标志物分析发现，CAR-T细胞峰值水平与两亚型患者的PFS改善显著相关，再治疗时仍可观察到明显的CAR-T细胞扩增。在FL患者中，持续缓解者的阿基仑赛产品中初始T细胞（CCR7⁺CD45RA⁺）比例（22.3%）显著高于复发者（13.5%）或无应答者（9.0%），且该比例与更长的中位PFS相关，为优化CAR-T细胞产品制备、筛选获益人群提供了重要参考。此外，患者治疗后3~6个月B细胞减少或缺失未显著增加感染风险，且6个月时可观察到B细胞恢复，为临床安全管理提供了依据。

结论

ZUMA-5试验的五年随访结果，为阿基仑赛治疗R/R iNHL提供了迄今为止最坚实的长期证据，其疗效与安全性表现超出预期，有望改变这类疾病的治疗格局。从疗效来看，阿基仑赛实现了90%的ORR和75%的CR率，中位PFS长达62.2个月，60个月PFS率和OS率分别达到50.4%和69.0%，更有55%的患者在5年后仍存活且无需后续抗癌治疗。尤为重要的是，无论患者是否存在POD24、高肿瘤负荷等高危特征，均能获得一致获益，且治疗后30个月疾病进展风险极低，淋巴瘤特异性生存数据进一步证实了其对肿瘤的持久控制效果，首次明确了阿基仑赛在FL中的潜在治愈价值。

参考文献

Sattva S. Neelapu et al. Five-Year Follow-Up Analysis of ZUMA-5: Axicabtagene Ciloleucel in Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 0, JCO-25-00668 DOI:10.1200/JCO-25-00668

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda