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芦可替尼治疗激素难治性急性移植物抗宿主病：REACH2试验2年数据证实长期获益，为临床提供新选择

10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）后极具挑战性的并发症之一，据统计，30%~50%的患者在移植后会发生这一疾病，严重影响治疗效果与患者生存质量，成为限制Allo-HCT广泛应用的关键因素。糖皮质激素作为aGVHD的一线标准治疗方案，虽能对部分患者起效，但临床中约50%的患者会发展为激素难治性（SR）或类固醇依赖性（D）aGVHD，这类患者的5年非复发死亡率（NRM）高达47.4%，二线治疗需求迫切。近日，Journal of Clinical Oncology杂志发表了Ⅲ期REACH2试验的24个月最终分析结果，该研究聚焦芦可替尼与最佳可用疗法（BAT）在SR-aGVHD患者中的疗效与安全性对比，为芦可替尼的长期临床应用提供了关键证据支持。

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REACH2试验是一项全球多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估芦可替尼（一种JAK1/2抑制剂）对比BAT治疗12岁及以上SR-aGVHD患者的长期疗效与安全性。研究团队首先从全球多个医疗中心筛选出620例潜在符合条件的患者，经过严格的评估后，最终309例患者按1:1的比例随机分配至芦可替尼组（155例）和BAT组（154例），两组患者的基线特征具有良好的平衡性，在性别、年龄、种族、身高、体重指数（BMI）等人口学指标上无显著差异，为后续结果的可靠性奠定了基础。

在治疗方案设计上，芦可替尼组患者接受每日两次、每次10mg芦可替尼口服治疗；BAT 组患者则接受临床实践中常规使用的最佳可用治疗方案，具体方案根据患者个体情况由临床医生决定。考虑到SR-aGVHD治疗的复杂性，研究允许BAT组患者在特定情况下交叉至芦可替尼组——若患者在治疗28天未出现应答、已获得的应答丢失，或需要额外的全身性治疗来控 aGVHD，即可转入芦可替尼组继续治疗。患者在停止研究治疗后，将进入长期随访阶段，以全面评估治疗的远期影响。
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图1. CONSORT图和患者分组情况

研究主要终点为治疗28天的总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、无失败生存期（FFS）、非复发死亡率（NRM）、恶性肿瘤复发/进展率（MR）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率，同时还关注患者的糖皮质激素减量情况与生活质量（QoL）；安全性评估则主要包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）的发生率及类型，治疗相关不良事件的比例，以及因不良事件导致的治疗中断、剂量调整情况等，随访周期长达24个月，以充分捕捉长期治疗的疗效与安全性数据。

表1. 第28天按治疗反应划分的人口统计学和基线疾病特征（完整分析集）

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疗效持续优越，生存期显著延长

从24个月的随访结果来看，芦可替尼在多项关键疗效指标上均展现出优于BAT的表现。在缓解持续时间（DOR）方面，芦可替尼组患者的累积中位DOR为167天（范围 22~677天），显著长于BAT组的106天（范围10-526天），且芦可替尼组患者在不同时间节点的疾病进展风险更低——6个月时，芦可替尼组因aGVHD需要额外全身性治疗或疾病进展的概率仅为8.4%，远低于BAT组的37.3%；这一优势在12个月（9.7% vs 37.3%）和18个月（11.1% vs 无法评估）时仍持续存在，表明芦可替尼能为患者带来更持久的疾病控制效果。

生存获益方面，芦可替尼组患者的中位OS为10.7个月，相较于BAT组的5.8个月呈现出明显的延长趋势（HR=0.85，95%CI 0.63-1.14，P=0.28）。亚组分析进一步显示，2级aGVHD患者从芦可替尼治疗中获得的OS获益最为显著，其风险比（HR）为0.61（95% CI 0.36-1.05），而3级和4级aGVHD患者的HR分别为0.97（95% CI 0.64-1.46）和1.01（95% CI 0.53-1.94），提示疾病严重程度可能影响芦可替尼的生存获益效果。

EFS与FFS的结果同样支持芦可替尼的优势。芦可替尼组患者的中位EFS为8.3个月，BAT组为4.2个月（HR=0.85，95%CI 0.64-1.13，P=0.2723），且2级aGVHD患者仍是EFS获益的主要人群（HR=0.72，95% CI 0.43-1.19）；FFS作为衡量治疗失败风险的关键指标，芦可替尼组的中位FFS达到4.86个月，显著长于BAT组的1.02个月（HR=0.51，95%CI 0.39-0.66，P<0.0001），这一差异具有统计学意义，表明芦可替尼能有效降低患者治疗失败的风险，为临床治疗提供更可靠的保障。
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图2. 疗效结果（完整分析集）。芦可替尼和BAT的（A）OS、（B）EFS和（C）FFS的Kaplan-Meier曲线

安全性可控，未见新的安全隐患

在安全性方面，芦可替尼组患者的中位药物暴露时间为63天（范围 6~678天），是BAT组（29天，范围 1~188天）的两倍，更长的暴露时间未带来新的安全风险。两组患者的不良事件总体发生率相近，芦可替尼组所有级别AE发生率为99.3%，3级及以上AE发生率为91.4%；BAT组所有级别AE发生率为98.7%，3级及以上AE发生率为87.3%。不过，芦可替尼组的治疗相关AE发生率（66.4%）高于BAT组（37.3%），其中3级及以上治疗相关AE发生率分别为57.9%和27.3%；严重不良事件（SAE）发生率方面，芦可替尼组为66.4%，BAT组为53.3%，两组致命性SAE发生率相近（21.7% vs 21.3%），最常见的死亡原因均为aGVHD。此外，芦可替尼组因AE导致的治疗中断率（27.6%）高于BAT组（9.3%），但所有不良事件均与芦可替尼已知的安全性特征一致，未出现新的安全性信号。

表2. 不良事件概述（安全性分析集）

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值得关注的是，芦可替尼组患者的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率（33.8%）高于BAT组（21.9%），且芦可替尼组的cGVHD多为轻度病例（22.7% vs 10.3%），中位发病时间也更长（217.5 天 vs 185.0 天）。不过，两组cGVHD发生率的95%置信区间存在重叠，这一数值差异的临床意义仍需更多研究进一步验证，临床医生在使用芦可替尼时可对cGVHD的发生风险保持关注，但无需过度担忧。

激素用量显著减少，生活质量提升

在患者临床管理的关键指标——糖皮质激素减量与生活质量（QoL）方面，芦可替尼同样展现出明显优势。治疗56天时，芦可替尼组22.1%的患者成功停用糖皮质激素，高于BAT组的14.8%；随着治疗进展，至治疗结束时，芦可替尼组的糖皮质激素停用率提升至43.5%，BAT组为31.6%（比值比 1.67，95%CI 1.05-2.65），且芦可替尼组患者的糖皮质激素剂量平均减少61.6%，显著高于BAT组的 0.7%。这一结果对于减少长期使用糖皮质激素带来的副作用（如感染风险增加、代谢紊乱等）具有重要意义，能有效改善患者的长期健康状况。

生活质量评估采用功能评估癌症治疗-骨髓移植量表（FACT-BMT）和欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L），结果显示，至治疗24周时，芦可替尼组患者的QoL评分改善更为显著，且交叉至芦可替尼组的患者也获得了与随机分配至芦可替尼组相似的QoL获益，表明芦可替尼在控制疾病的同时，能切实提升患者的生活质量，符合临床治疗的核心目标。

总结

总体而言，REACH2试验的24个月最终分析结果，为芦可替尼在SR-aGVHD治疗中的应用提供了坚实的长期证据。从疗效角度来看，芦可替尼不仅能显著延长患者的FFS，在DOR、OS和EFS方面也展现出明确的获益趋势，尤其对2级aGVHD患者的疗效更为突出，为不同严重程度的SR-aGVHD患者提供了更具针对性的治疗选择。未来，仍需开展更多研究探索芦可替尼在不同人群（如儿童患者、合并其他基础疾病的患者）中的个体化应用，以及与其他疗法（如免疫调节剂、靶向药物等）联合使用的潜在获益，持续优化aGVHD的治疗策略，为更多患者带来生存获益。

参考文献

Mohamad Mohty et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in Patients With Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease: Final Analysis From the Randomized Phase III REACH2 Trial. J Clin Oncol 0, JCO-25-00809 DOI:10.1200/JCO-25-00809

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda