晚期胃癌患者的中位生存期曾长期被禁锢在“1年”的魔咒中。化疗作为HER2阴性患者的一线标准方案，疗效触及天花板，而全球每年新发超100万例的胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者亟需新的生存希望。随着PD-1抑制剂在黑色素瘤、肺癌等领域屡创奇迹，研究者将目光投向消化道肿瘤这一“冷肿瘤”——免疫治疗能否撕开胃癌的免疫耐受屏障？过去五年间，多项里程碑式Ⅲ期研究以雷霆之势改写了临床实践：从CheckMate 649首次验证纳武利尤单抗联合化疗的生存优势，到KEYNOTE-859、ORIENT-16中国方案的全球亮相，再到RATIONALE-305和卡度尼利双抗的突破性进展，胃癌治疗正式迈入"免疫+X"时代。本文将深度剖析五大关键试验的核心数据及一项荟萃分析，揭示免疫治疗从"后线替补"跃升为"一线主力"的进化之路，同时深入探讨PD-L1表达亚组的异质性，展望个体化治疗的新未来。
纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗作为晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌一线治疗的疗效（CheckMate 649）：一项多中心、随机、开放标签的3期临床试验
Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial
影响因子：88.5（Q1）
期刊：Lancet
日期：2021
DOI：10.1016/S0140-6736(21)00797-2
【背景】：对于晚期/转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃/胃食管结合部（GEJ）腺癌患者，一线化疗的中位总生存期（OS）<1年。3期CheckMate 649研究评估了基于程序性死亡（PD）-1抑制剂的一线疗法在胃/GEJ/食管腺癌中的应用；我们报告了纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗对比的首次结果。
【方法】：我们纳入了既往未经治疗、不可切除、非HER2阳性的胃/GEJ/食管腺癌成人患者，无论其PD-配体（L）1表达状态如何。患者被随机分配至纳武利尤单抗（360 mg每3周一次或240 mg每2周一次）联合化疗（每3周一次的XELOX或每2周一次的FOLFOX）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、或单纯化疗组。纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的主要终点是PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5患者的OS或盲态独立中心审查评估的无进展生存期（PFS）。安全性在所有接受至少一剂分配治疗的患者中进行评估。
【结果】：从2017年3月到2019年4月，我们同时将1581例患者随机分配至治疗组（纳武利尤单抗联合化疗组，789例；单纯化疗组，792例）。OS的中位随访时间为：纳武利尤单抗联合化疗组13.1个月（IQR, 6.7–19.1），单纯化疗组11.1个月（5.8–16.1）。在PD-L1 CPS ≥5患者中（最短随访时间12.1个月），与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显著改善了OS（风险比[HR] 0.71 [98.4% CI 0.59–0.86]; p<0.0001）和PFS（HR 0.68 [98% CI 0.56–0.81]; p<0.0001）。额外结果显示，在PD-L1 CPS ≥1患者和所有随机患者中，OS也观察到显著改善，同时伴有PFS获益。在所有接受治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组有462例（59%），单纯化疗组有341例（44%）患者发生了3-4级治疗相关不良事件。未发现新的安全性信号。
【解读】：在既往未经治疗的晚期胃/GEJ/食管腺癌患者中，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗是首个联合化疗显示出优越OS（同时伴有PFS获益）且具有可接受安全性的PD-1抑制剂。纳武利尤单抗联合化疗代表了这些患者潜在的标准一线治疗方案。
帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗HER2阴性晚期胃癌（KEYNOTE-859）：一项多中心、随机、双盲、3期临床试验
Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial
影响因子：35.9（Q1）
期刊：The Lancet Oncology
日期：2023
DOI：10.1016/s1470-2045(23)00515-6
【背景】：PD-1抑制剂联合化疗在胃或胃食管结合部癌中已显示出疗效。本研究比较了帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。
【方法】：KEYNOTE-859是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机、3期试验，在33个国家的207个医疗中心开展。合格患者年龄≥18岁，既往未经治疗、经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌，且美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1。患者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂（200 mg，静脉注射，每3周一次，最多35个周期）。所有患者均接受研究者选择的化疗方案：氟尿嘧啶（静脉注射，800 mg/m²/天，每3周周期的第1-5天持续给药）联合顺铂（静脉注射，80 mg/m²，每3周第1天给药），或卡培他滨（口服，1000 mg/m²，每日两次，每3周周期的第1-14天给药）联合奥沙利铂（静脉注射，130 mg/m²，每3周第1天给药）。随机化通过中央交互式语音应答系统进行，按地理区域、PD-L1状态和化疗方案分层，采用4个区块大小的置换区组法。主要终点为总生存期（OS），在意向治疗（ITT）人群、PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1和≥10人群中评估。安全性在治疗人群（包括所有随机分配并接受至少一剂研究干预的患者）中评估。本文报告中期分析结果。试验注册于ClinicalTrials.gov （NCT03675737），入组已完成。
【结果】：2018年11月8日至2021年6月11日，2409例筛查患者中1579例（66%）被随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组（帕博利珠组；n=790）或安慰剂联合化疗组（安慰剂组；n=789）。大多数患者为男性（帕博利珠组527例[67%]，安慰剂组544例[69%]）和白种人（帕博利珠组426例[54%]，安慰剂组435例[55%]）。数据截止时中位随访时间为31.0个月（IQR 23.0-38.3）。帕博利珠组的中位OS在ITT人群（12.9个月 [95% CI 11.9-14.0] vs 11.5个月 [10.6-12.1]；风险比[HR] 0.78 [95% CI 0.70-0.87]；p<0.0001）、PD-L1 CPS≥1人群（13.0个月 [11.6-14.2] vs 11.4个月 [10.5-12.0]；HR 0.74 [0.65-0.84]；p<0.0001）及PD-L1 CPS≥10人群（15.7个月 [13.8-19.3] vs 11.8个月 [10.3-12.7]；HR 0.65 [0.53-0.79]；p<0.0001）中均长于安慰剂组。最常见的任意原因3-5级不良事件为贫血（帕博利珠组785例中95例[12%] vs 安慰剂组787例中76例[10%]）和中性粒细胞计数降低（77例[10%] vs 64例[8%]）。治疗相关严重不良事件在帕博利珠组发生184例（23%），安慰剂组发生146例（19%）。治疗相关死亡帕博利珠组8例（1%），安慰剂组16例（2%）。未发现新的安全性信号。
【解读】：与安慰剂联合化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗组患者的总生存期显著延长且具有临床意义，毒性可控。因此，帕博利珠单抗联合化疗可能成为局部晚期或转移性HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌患者的一线治疗选择。
信迪利单抗联合化疗治疗不可切除性胃或胃食管结合部癌的疗效：ORIENT-16随机临床试验
Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer
The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial
影响因子：55.0（Q1）
期刊：JAMA
日期：2023
DOI：10.1001/jama.2023.19918
【重要性】：全球每年有超过100万人被诊断为胃癌和胃食管结合部癌，且有效治疗手段有限。信迪利单抗——一种结合程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的重组人源化IgG4单克隆抗体——联合化疗已显示出良好的疗效前景。
【目的】：比较信迪利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗治疗不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部癌患者的总生存期；同时比较PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5（范围：1-100）亚组患者的生存获益。
【设计、场所与受试者】：2019年1月3日至2020年8月5日期间，在中国62家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，纳入650例不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者。最终随访时间为2021年6月20日。
【干预措施】：患者按1:1随机分配至信迪利单抗组（n=327）或安慰剂组（n=323），两组均联合卡培他滨+奥沙利铂（XELOX方案）治疗，每3周一次，最多6个周期。随后接受信迪利单抗或安慰剂联合卡培他滨维持治疗，最长持续2年。
【主要结局指标】：主要终点为从随机化开始计算的总生存期。
【结果】：650例患者（平均年龄59岁；男性483例[74.3%]）中，327例接受信迪利单抗联合化疗，323例接受安慰剂联合化疗。随机患者中397例（61.1%）肿瘤PD-L1 CPS≥5；563例（86.6%）终止研究治疗，388例（59.7%）死亡；1例（<0.1%）失访。在所有随机分组患者中，信迪利单抗组较安慰剂组显著延长中位总生存期（15.2 vs 12.3个月；分层风险比[HR] 0.77 [95% CI 0.63-0.94]；P=0.009）。在PD-L1 CPS≥5患者中，信迪利单抗组较安慰剂组显著延长中位总生存期（18.4 vs 12.9个月；HR 0.66 [95% CI 0.50-0.86]；P=0.002）。最常见≥3级治疗相关不良事件为血小板计数降低（信迪利单抗组24.7% vs 安慰剂组21.3%）、中性粒细胞计数降低（20.1% vs 18.8%）和贫血（12.5% vs 8.8%）。
【结论与意义】：对于接受一线化疗的不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，与安慰剂相比，信迪利单抗联合化疗显著改善了全人群及PD-L1 CPS≥5人群的总生存期。
替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌一线治疗：RATIONALE-305 随机、双盲、3期试验
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial
影响因子：42.7（Q1）
期刊：BMJ
日期：2024
DOI：10.1136/bmj-2023-078876
【目的】：评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌初始治疗的疗效与安全性。
【设计】：随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。
【场所】：2018年12月13日至2023年2月28日期间，在亚洲、欧洲和北美洲的146个医疗中心开展。
【受试者】：1657例年龄≥18岁、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，无论程序性死亡配体-1（PD-L1）表达状态如何，且既往未接受过晚期疾病全身抗癌治疗。
【干预措施】：患者按1:1随机分配接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂静脉注射（每3周一次），联合化疗（研究者选择的奥沙利铂+卡培他滨，或顺铂+5-氟尿嘧啶方案），并按地区、PD-L1表达状态、腹膜转移存在与否及研究者选择的化疗方案分层。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。
【主要结局指标】：主要终点为PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%患者及所有随机患者的总生存期。安全性评估涵盖所有接受至少一剂研究治疗的患者。
【结果】：2018年12月13日至2021年2月9日筛查的1657例患者中，660例因不符合入组标准、撤回知情同意、不良事件或其他原因被排除。最终997例患者被随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（n=501）或安慰剂联合化疗组（n=496）。在PD-L1 TAP≥5%患者：替雷利珠单抗组中位总生存期显著优于安慰剂组（17.2个月 vs 12.6个月；风险比0.74 [95% CI 0.59-0.94]；P=0.006[中期分析]）。在所有随机分组患者中，替雷利珠单抗组中位总生存期显著优于安慰剂组（15.0个月 vs 12.9个月；风险比0.80 [0.70-0.92]；P=0.001[最终分析]）。替雷利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件发生率为54%（268/498），安慰剂组为50%（246/494）。
【结论】：对于PD-L1 TAP评分≥5%患者及全人群，替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌初始治疗方案，较安慰剂联合化疗显著延长总生存期，且安全性可控。
晚期胃/胃食管结合部腺癌中的免疫检查点抑制剂：不同PD-L1亚组的患者水平荟萃分析系列研究
Immune checkpoint inhibitors in advanced gastroesophageal adenocarcinoma: a series of patient-level meta-analyses in different programmed death-ligand 1 subgroups
影响因子：8.3（Q1）
期刊：ESMO Open
日期：2024
DOI：10.1016/j.esmoop.2024.103962
【背景】：免疫检查点抑制剂（ICI）在PD-L1高表达（PD-L1high）晚期胃食管腺癌（GEAC）中的获益已明确，但其在PD-L1低表达（PD-L1low）GEAC中的获益仍存显著争议。为阐明ICI在PD-L1low及PD-L1阴性GEAC中的疗效，本研究基于关键试验Kaplan-Meier（KM）曲线提取的患者个体数据（IPD）进行分析。
【方法】：从已发表文章中提取评估ICI治疗晚期GEAC疗效的随机临床试验KM曲线。从报告曲线中提取IPD，对未公开KM曲线的研究采用KMSubtraction方法获取生存数据。针对PD-L1low肿瘤开展患者水平荟萃分析。
【结果】：在人表皮生长因子受体2（HER2）阴性队列中，合并KEYNOTE-859、CHECKMATE-649和RATIONALE-305研究的PD-L1综合阳性评分（CPS）1-4亚组KM曲线显示，添加抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）药物可带来适度总生存期（OS）获益（风险比[HR] 0.868，P=0.018）。同样，对KEYNOTE-859、KEYNOTE-062和RATIONALE-305研究PD-L1 CPS 1-9亚组的IPD荟萃分析也显示适度OS获益（HR 0.840，P=0.002）。相反，合并KEYNOTE-859与RATIONALE-305研究的CPS 5-9亚组KM曲线后，ICI联合化疗组未显示显著OS获益（HR 0.867，P=0.181），尽管该亚组样本量较小。
【结论】：在PD-L1low HER2阴性GEAC患者中，一线ICI治疗虽获益有限但仍具统计学显著性。需进一步开展转化研究以优化该人群免疫治疗获益者的筛选策略。同时，应考虑替代治疗方案（如Claudin18.2阳性疾病中的佐妥昔单抗）。
卡度尼利单抗联合化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌：一项随机、双盲、3期试验
First-line cadonilimab plus chemotherapy in HER2-negative advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial
影响因子：50.0（Q1）
期刊：Nat Med
日期：2025
DOI：10.1038/s41591-024-03450-4
[摘要]
程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂联合化疗已成为晚期胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线标准治疗；然而，在程序性死亡配体1（PD-L1）低表达患者中生存获益有限。本研究评估了卡度尼利单抗（PD-1/细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）双特异性抗体）联合化疗一线治疗G/GEJ腺癌的疗效与安全性。本文报告预设的中期分析结果。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。合格受试者为未经治疗的不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌成人患者。患者按1:1随机分配接受卡度尼利单抗（10 mg/kg，每3周一次）或安慰剂联合化疗（每3周一次）。主要终点为意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）（单侧显著性水平，P=0.025）。次要终点包括PD-L1综合阳性评分≥5患者的OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。
截至2023年8月18日，来自75个研究中心的610例患者被随机分配至卡度尼利单抗组（n=305）或安慰剂组（n=305）。中位随访18.7个月时，卡度尼利单抗组中位OS显著长于安慰剂组（14.1个月 vs 11.1个月；风险比（HR）0.66；95%置信区间（CI）0.54-0.81；P<0.001），达到主要终点。中位PFS为7.0个月 vs 5.3个月（HR 0.53，95% CI 0.44-0.65）。PD-L1综合阳性评分≥5患者的中位OS为15.3个月 vs 10.9个月（HR 0.58，95% CI 0.41-0.82）。ORR为65.2% vs 48.9%，中位DoR为8.8个月 vs 4.4个月。≥3级治疗相关不良事件发生率在卡度尼利单抗组为65.9%，安慰剂组为53.6%，最常见为血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和贫血。大多数免疫相关不良事件为1级或2级，未观察到新的安全性信号。
卡度尼利单抗联合化疗显著改善晚期G/GEJ腺癌患者总生存期，且安全性可控。
总结
五项Ⅲ期研究超过6000例患者的实证宣告：PD-1抑制剂联合化疗已成为HER2阴性晚期GC/GEJC一线治疗新标准。从纳武利尤单抗的"破冰"首证，到信迪利单抗创下18.4个月OS纪录，再到卡度尼利双抗打破PD-L1表达桎梏，晚期胃癌治疗已从“化疗独舞”迈入“免疫交响”时代。这些试验不仅证实了生存获益的普适性，更精细化了患者分层策略。以下是从中获得的一些启示：
PD-L1检测的必要性与局限性：CPS或TAP评分是重要筛选工具，但低表达亚组（如CPS 1–9）的获益支持扩大适应人群。双特异性抗体（如卡度尼利单抗）在PD-L1低表达人群中展现潜力（OS HR 0.66），提示联合策略可突破生物标志物限制。
生物标志物精细化：需整合基因组学（如MSI-H、EBV状态）及微环境特征（如T细胞浸润），而非仅依赖PD-L1。例如，荟萃分析呼吁转化研究识别PD-L1低表达获益人群。
胃癌免疫治疗已从“希望”走向“标准”，但个体化之路仍长。当临床医生手握五种免疫武器时，精准生物标志物指导下的个体化治疗，才是让患者最大获益的核心密钥。未来，随着双抗、ADC、T细胞疗法的加入，这幅免疫治疗版图必将更加瑰丽壮阔。
作者简介
医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
山西白求恩医院肿瘤中心副主任
消化肿瘤科主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn
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