由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】持续为您带来肿瘤学前沿解读。本期论坛聚焦于2025年ASCO年会上，来自埃默里大学温希普癌症研究所Ticiana Leal教授针对Abstract 8500、Abstract 8501、LBA8502三项摘要做出的精彩讨论。【肿瘤资讯】特别邀请泉州市第一医院洪燕妮教授围绕上述话题，深度梳理转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新方向，解读“如何从一开始就做对，就选择对”的精准治疗理念。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
核心要点
Adagrasib（ADA）联合帕博利珠单抗（Pembro）对于KRAS G12C突变、肿瘤PD-L1表达≥ 50%的NSCLC患者，似乎显示出了良好的前景。
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）联合帕博利珠单抗（Pembro）对于驱动基因阴性的且QCS-NMR+（定量连续评分-量化膜比例阳性）的NSCLC患者显示出良好的前景。
贝莫苏拜单抗联合安罗替尼在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗当中，显著改善了患者的PFS，具有统计学的意义。
转移性非小细胞肺癌一线治疗的背景与挑战
目前，驱动基因阴性的NSCLC治疗现状已有多款PD-1或PD-L1抑制剂获批，可作为单药或联合CTLA-4抑制剂、化疗或抗VEGF药物使用。然而，该领域仍面临挑战：缺乏明确数据以区分不同药物的疗效与毒性，以及如何突破现有PD-1/PD-L1抑制剂方案，超越 PD-L1作为单一生物标志物的局限性。
免疫治疗在NSCLC患者中已展现出明确的长期生存获益。以Keynote-024 研究为例，PD-L1表达≥ 50%的人群接受帕博利珠单抗治疗后，5年OS率可达 32%。尽管如此，当前获批免疫治疗方案的疗效已进入平台期，各类方案的5年总生存率始终低于30%。
当前驱动基因阴性NSCLC患者的一线个体化治疗主要依据肿瘤PD-L1表达水平、是否存在驱动基因以及患者的临床特征。未来新的联合方向包括双免疫检查点抑制剂、联合靶向治疗、联合抗体偶联药物 （ADCs）或VEGFR抑制剂。这些新联合疗法正处于即将揭示临床潜力、充满未知与希望的初始阶段，如同赛马在闸门开启前整装待发，蓄势冲刺。
新方向与联合疗法深度解析
本次论坛重点讨论了三项在转移性NSCLC一线治疗中具有突破性进展的摘要。
Abstract 8500：Adagrasib （ADA）联合帕博利珠单抗（Pembro）在KRAS G12C突变NSCLC中的应用
该研究（KRYSTAL-7 部分）评估了一线Adagrasib （ADA） 联合帕博利珠单抗 （Pembro）用于晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效与安全性，涵盖所有PD-L1表达水平。
关键发现：
总缓解率 （ORR）为44%，中位缓解持续时间 （DOR）为26.3个月，中位无进展生存期 （PFS） 为11个月，中位总生存期 （OS） 18.3个月。
在PD-L1表达≥ 50%的亚组获益更显著，ORR可达61%，中位PFS为27.7个月，中位OS尚未到达。
≥ 3 级治疗相关不良反应 （TRAEs） 发生率较高，主要表现为AST升高 （14%）、ALT升高 （11%） 和脂肪酶升高 （13%）。剂量中断 （67%） 和剂量降低 （48%） 发生率较高，但停药率与其他同类研究相当（Adagrasib单药7%，帕博利珠单抗单药17%，两药均停7%）。
优势与局限性：
该联合疗法在耐受性方面具有可行性，随访时间相对较长，PFS和OS数据前景良好，尤其在PD-L1高表达亚组中表现突出。然而，PD-L1高表达亚组样本量小（n=38），置信区间宽，且缺乏STK11和KEAP1共突变对研究结果影响的信息。
尽管该研究尚未改变临床实践，但对于PD-L1表达≥ 50%的亚组显示出良好前景。其他联合疗法，如KROCUS研究中的氟泽雷塞+西妥昔单抗和SCARLET研究中的sotorasib +铂类/培美曲塞，也取得了有希望的结果。未来需进一步探索脑转移和STK11、KEAP1共突变的影响。
Abstract 8501：Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd） 联合帕博利珠单抗（Pembro）作为一线治疗
TROPION-Lung02研究探索了Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd） 这种TROP2 ADC药物，联合帕博利珠单抗（Pembro）（±含铂化疗）作为晚期NSCLC一线治疗的效果。
关键发现：
三药联合组的毒性发生率更高，1~2级不良事件（如粘膜炎、间质性肺炎、眼表事件）发生率高，停药率较高（约1/3患者停用任意一种药物，1/3患者停用Dato-DXd）。
在疗效方面，显示出较高的缓解率和前景良好的缓解持续时间，中位DOR为12.5个月，与KEYNOTE-189研究相当。
回顾性分析显示，QCS-NMR阳性亚组患者从Dato-DXd的加入治疗中获益更大。
优势与局限性：
研究纳入了基于新型计算病理学的TROP2生物标志物QCS-NMR进行回顾性分析，随访时间相对较长，双药联合组的PFS和OS数据前景良好。但该研究为非随机设计，纳入了约25%的鳞状细胞癌患者（TROPION-Lung01研究已显示该方案对鳞状细胞癌人群无获益），且存在毒性反应和高停药率。
尽管是初步结果，双药联合方案显示出良好前景，尤其对QCS-NMR阳性患者。三药联合方案似乎未展现出优于双药联合的优势。EVOKE-02研究中戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的方案在鳞状和非鳞状细胞癌队列中均观察到获益。未来需开展前瞻性随机试验，纳入QCS-NMR阳性患者进行进一步研究。
LBA8502：贝莫苏拜单抗联合安罗替尼对比帕博利珠单抗作为一线治疗
CAMPASS研究比较了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼对比帕博利珠单抗（Pembro）在晚期 NSCLC一线治疗中的表现。
关键发现：
研究达到了PFS这一主要研究终点。
在预设的亚组分析中，鳞状细胞癌人群（中位 PFS 11个月，HR=0.6）和 PD-L1高表达亚组（≥ 50%，中位 PFS 13.3个月，HR=0.63）的PFS均获得显著改善。
缓解率较高，试验组为57%，对照组为40%。
尽管≥ 3级毒性发生率更高，但免疫相关不良事件发生率及停药率未增加，安全性可控，不良事件与血管内皮生长因子抑制剂一致。
优势与局限性：
安罗替尼已在中国获批用于后线治疗，该研究设计良好，PFS取得阳性。然而，对OS的影响尚待确定，缺乏预测性生物标志物，对照组帕博利珠单抗并非适用于所有PD-L1表达水平的标准方案，且研究仅在中国开展。
该研究对中国肺癌人群具有重要意义。HARMONi 2研究中依沃西单抗在鳞状和非鳞状细胞癌以及所有PD-L1表达亚组中均显示出一致获益。但需注意，多项探索多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究结果为阴性（如LEAP-007研究中仑伐替尼联合帕博利珠单抗的PFS和OS均未达预期）。该研究支持在驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗中探索PD-1抑制剂联合VEGFR通路阻断的方案，但需开发生物标志物以筛选合适患者，且除非证实OS获益，否则不太可能被纳入常规临床实践。
小 结
“率先起步不等于最终能够强势冲线”。在肺癌治疗领域，成功不仅意味着疗效出色，更需具备良好的耐受性与精准的生物标志物。未来最优的联合疗法，必将在疗效、安全性与个体化预测之间取得平衡。
Adagrasib联合帕博利珠单抗在KRAS G12C突变且PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中展现出良好前景，尤其在PD-L1 ≥ 50%的亚组中疗效突出，值得进一步验证；Dato-DXd联合帕博利珠单抗作为TROP2 ADC联合免疫的代表方案，在驱动基因阴性且QCS-NMR阳性患者中显示出积极信号，为精准筛选免疫获益人群提供了新方向；贝莫舒拜单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC显示出统计学显著的PFS改善，尤其在中国人群中具有重要意义，但其OS获益与预测标志物仍需进一步研究。
未来的研究应继续聚焦新型联合策略与生物标志物的探索，实现真正的个体化精准治疗。期待这些“新方向”早日成为“新标准”，让患者从一开始就“选择对、做得对”。
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