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从“1对1”到“手拉手”：泽尼达妥单抗如何给HER2靶点上了一堂别开生面的“亲子课”？

10月14日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

想象一下，我们的身体里有一个巨大的“幼儿园”，癌细胞就是里面不守规矩、到处乱跑的“坏小孩”。而这些“坏小孩”之所以精力旺盛，是因为他们身上有一个叫做“HER2”的能量按钮。一旦这个按钮被激活，他们就会疯狂增殖，到处搞破坏。

科学家们为了管住这些“坏小孩”，就派出了叫做“抗体药物”的“家长”。

第一代家长（如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）：

规则的遵守者

最早派出的“家长”，比如大家熟知的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，就像是遵守严格规则的爸爸和妈妈。幼儿园规定：爸爸只能拉孩子的右手，妈妈只能拉孩子的左手。

这样的规则下会发生什么呢？一个爸爸或妈妈，最多只能牵住一两个孩子。即便爸爸妈妈联手（曲帕联合），他们也只是形成了小规模的“微簇”（microclusters），虽然能起到一定的管制作用，但总有些“坏小孩”能挣脱束缚，继续捣乱。这就是为什么在胆道肿瘤（BTC）这样复杂的环境中，这些“老牌家长”有时会显得力不从心。

新一代“超级家长”（泽尼达妥单抗）：

规则的颠覆者

现在，一位全新的“超级家长”——泽尼达妥单抗登场了。他彻底改变了游戏规则。

这位“家长”非常特别，他有两个“手臂”，一个叫Fab段，一个叫scFv段，分别可以抓住HER2这个“小孩”的“右手”（ECD2结构域，帕妥珠单抗的结合位点）和“左手”（ECD4结构域，曲妥珠单抗的结合位点）。更关键的是，他不受“一个家长只能管一个孩子”的限制。他的一个“手臂”可以抓住一个孩子的“左手”，另一个“手臂”则可以伸出去，抓住旁边另一个孩子的“右手”。

这种独特的“双侧反式结合”（bivalent trans-binding）模式，就像多米诺骨牌一样，一个“家长”连接了两个“孩子”，下一个“家长”又过来连接，最终形成了一个由众多“家长”和“孩子”手拉手组成的巨大网络（图1）。

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图1. 泽尼达妥单抗通过“双侧反式结合”形成“手拉手效应”，而曲妥珠单抗或帕妥珠单抗只能1∶1或1∶2结合HER2受体

“戴帽子”的神奇效应：

泽尼达妥单抗的三大“杀手锏”

当这些“家长”和“孩子”紧密地连接成一个巨大的网络后，一个神奇的现象发生了。在细胞这个“幼儿园操场”上，这个巨大的团体会被推到操场的一侧，形成一个非常显眼的、像帽子一样的结构。研究人员通过共聚焦显微镜清晰地观察到了这个独特的“帽子结构”（capping）（图2）。

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图2. 泽尼达妥单抗带来的“帽子”结构

这个“帽子”可不是为了好看，它带来了三大前所未有的强大抗肿瘤效应：

杀手锏一：釜底抽薪——加速受体内化，清空“能量按钮”

细胞一看，表面上怎么聚集了这么大一堆东西？这不正常！于是，细胞的自我调节机制就会启动，把整个“帽子”结构——连同上面的HER2受体（能量按钮）一起，吞进细胞内部进行降解和清除。
这就相当于把“坏小孩”身上的能量按钮给没收了，让他们彻底失去捣乱的动力。研究数据显示，泽尼达妥单抗诱导受体复合物内化（图3a）和下调细胞表面HER2受体的能力（图3b），显著高于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，效果与两者联合相当。这从根源上阻断了驱动癌细胞增殖的信号通路，效果比前辈们要彻底得多。

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图3. 泽尼达妥单抗诱导的受体内化（a）和细胞表面HER2下调（b）

杀手锏二：召唤“保安大队”——前所未有的强大CDC效应

“帽子结构”的形成，还相当于在癌细胞头上插了一面巨大的红旗，向免疫系统发出了最强烈的攻击信号。抗体的“脚”（Fc段）在这个结构下会六个聚在一起（图4a），形成一个完美的平台，刚好可以召唤免疫系统里的“特种部队”——补体系统（Complement System）。

补体系统里的“侦察兵”C1q蛋白，一旦识别到这个六聚体平台，就会立即启动一系列连锁反应，最终在癌细胞膜上打孔，形成“攻膜复合物”，直接将癌细胞裂解（图4b）。这就是补体依赖的细胞毒效应（CDC）。

图片5.png 图4. 泽尼达妥单抗激活CDC途径

实验证明，这是泽尼达妥单抗独有的“绝招”。在多种HER2高表达的肿瘤细胞系中（包括乳腺癌、胃癌、食管癌和肺癌），只有泽尼达妥单抗能够诱导强效的CDC效应，而曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至是它们的组合，都几乎无法做到这一点。

杀手锏三：火力全开——ADCC与ADCP效应的保留与增强

除了CDC这个“独门绝技”，泽尼达妥单抗也完美继承了传统抗体药物召唤其他免疫“帮手”的能力。它同样能够高效地介导：

抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）：召唤NK细胞等“杀手”前来，精准消灭癌细胞（图5）。
抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）：召唤巨噬细胞等“清道夫”，将癌细胞吞噬掉（图5）。

并且，它的ADCC和ADCP效应与曲妥珠单抗等药物相当，真正做到了“多才多艺，火力全开”。

图片6.png 图5. 泽尼达妥单抗强效的ADCC和ADCP效应

从理论到实践：临床数据验证非凡疗效

这一系列精妙的机制，最终是否能转化为患者实实在在的生存获益呢？答案是肯定的。

在动物模型中，泽尼达妥单抗展现出了远超曲妥珠单抗及“曲帕”联合方案的肿瘤抑制效果。而在备受瞩目的HERIZON-BTC-01临床试验中，它更是交出了一份惊艳的答卷。对于经治的HER2阳性（IHC 3+）晚期BTC患者，泽尼达妥单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）高达51.6%，中位总生存期（OS）长达18.1个月^[1]。这是BTC抗HER2治疗领域第一个取得成功的药物，它让患者的生存实现了“三倍延长”，有效率实现了“两倍提高”，并且安全性良好。这一突破性的成果，为无数深陷绝望的BTC患者和家属带来了全新的希望。

一举成名天下扬，BTC治疗的“新答案”

HER2基因经历了“十年寒窗无人问”，最终凭借靶向药物的成功“一举成名天下扬”。而泽尼达妥单抗，正是这个传奇故事中最新的、也是极其辉煌的一章。

它凭借独特的双表位结合设计，颠覆了传统的抗体作用模式，通过形成“帽子结构”，实现了信号通路阻断、受体内化、CDC、ADCC、ADCP五重协同的抗肿瘤效应（图6）。它不仅是一个新药，更是一种全新的治疗哲学，为抗HER2治疗领域，特别是长期以来缺乏有效手段的BTC治疗，提供了一个强而有力的“新答案”。未来，我们有理由期待，这位“超级家长”能在更多HER2阳性的肿瘤“幼儿园”里，展现出更卓越的“管理才能”，为更多患者带来生命的曙光。

图片7.png 图6. 泽尼达妥单抗的五重协同抗肿瘤效应

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

参考文献

[1] HARDING JJ, FAN J, OH DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782.