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【深入精读】IsaKd方案用于自体造血干细胞移植联合来那度胺维持治疗后首次复发的MM患者的有效性和安全性：AENEID研究结果

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Ⅲ期IKEMA研究中艾沙妥昔单抗（Isatuximab）+卡非佐米（carfilzomib）+地塞米松（dexamethasone）（IsaKd）三联疗法在1~3线治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，相比单用卡非佐米+地塞米松（Kd）方案，显示出更优的临床获益。

AENEID真实世界研究则聚焦于评估IsaKd在一线来那度胺治疗后难治（len-R）患者中的有效性和安全性，这类患者在IKEMA试验中代表性不足。研究纳入了2022年4月至2024年9月期间接受至少1个周期IsaKd作为二线治疗的82例患者，这些患者均在诱导治疗、自体造血干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗后复发。中位随访12.9个月的结果显示，总缓解率（ORR）为79.3%，至少达到非常好的部分缓解（≥VGPR）率为56.1%，中位无进展生存期（mPFS）为24.4个月。疗效略低于IKEMA研究，可能与所有患者在维持治疗期间出现的len-R以及本研究中髓外病变患者比例较高有关（多变量分析显示髓外病变是唯一显著影响PFS的因素）。中位总生存期（mOS）尚未达到，1年OS率为85.1%。IsaKd的安全性与IKEMA试验一致，未发现新的不良事件。这些真实世界数据支持IsaKd作为包括ASCT和来那度胺维持治疗在内的一线治疗后复发的len-R MM患者的有效治疗选择。

研究背景

MM患者在接受一线治疗（包括来那度胺，无论是单独与地塞米松联合、作为三联方案的一部分，还是作为自体干细胞移植后的维持治疗）后出现复发或难治的情况，已成为一个备受关注且具有重要临床意义的群体。来那度胺是大多数一线多药方案的核心药物，而大多数患者在维持治疗期间会发展为len-R，因此这类患者中len-R是一个关键的临床挑战。

然而，在大多数关键性临床试验中，对于仅接受过一次治疗就出现len-R的患者的临床结果数据仍然有限。尽管IKEMA试验显示IsaKd三联方案在RRMM患者中较卡非佐米和地塞米松单独治疗具有更优的临床获益，但该试验纳入的来那度胺难治患者数量较少，且对于一线治疗后仅接受过一次治疗的来那度胺难治患者的详细数据有限。因此，AENEID研究旨在评估IsaKd在这一特定亚组患者中的疗效和安全性，这些患者在IKEMA试验中代表性不足，即在一线诱导治疗、ASCT和来那度胺维持治疗后的首次复发患者。

研究方法

本研究是一项多中心、真实世界、观察性研究，旨在评估IsaKd三联方案在MM患者首次复发后的疗效和安全性。研究共纳入了82例患者，这些患者于2022年4月至2024年9月期间在意大利19个血液中心接受了至少一个周期的IsaKd治疗。具体用药方案为：艾沙妥昔单抗10mg/kg在第一个28天周期的第1、8、15、22天，以及后续周期的第1、15天通过静脉注射给药；卡非佐米在第一个周期的第1、2天以20mg/m²的剂量给药，从第8天开始剂量增加至56mg/m²，并在后续周期的第1、2、8、9、15、16天通过静脉注射给药；地塞米松以20mg的剂量在每个周期的第1、2、8、9、15、16、22、23天通过口服或静脉注射给药，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或临床决定终止治疗。主要终点包括ORR（至少为PR）、PFS、OS、下一次治疗的时间（TTNT）和安全性评估。研究采用Kaplan-Meier方法对PFS、OS和TTNT进行评估，并通过单变量和多变量Cox回归分析对各种协变量的预后影响进行评估。

研究结果

基线特征

研究纳入在2022年4月至2024年9月期间接受诱导治疗、ASCT和来那度胺维持治疗后，首次复发时接受IsaKd治疗的82例患者，中位年龄62（43~73）岁，中位随访时间为12.9个月（1~77.1个月），详见表1。

表1. 基线特征

表1.png

^{高风险定义为del(17p)、t(4;14)或t(14;16)；VTd：硼替佐米/沙利度胺/地塞米松；D-VTd：达雷妥尤单抗/硼替佐米/沙利度胺/地塞米松；PAd：硼替佐米/阿霉素/地塞米松；VRd：硼替佐米/来那度胺/地塞米松；VCd：硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松。}

疗效结果

末次随访时患者接受IsaKd方案治疗的中位疗程数为7（1~24）个。65例（79.3%）至少达到PR，具体缓解情况见图1，至少达PR患者的中位治疗疗程为3（1-11）个。

图2.png

图1. 患者缓解情况

从初始治疗到二线IsaKd治疗中位时间为40.5个月（20~105个月）。二线IsaKd方案治疗后首次出现缓解和最佳缓解的中位时间分别为2个月（1~4个月）和3个月（1~12个月）。在中位随访时间为12.9个月时，24例患者（29.3%）出现疾病进展或死亡。mPFS为24.4个月（95%CI：15.27-NA），1年PFS率为65.76%（图2A）。

多变量分析显示EMD是唯一与较差PFS显著相关的因素（HR=0.24，95%CI：0.11-0.53，P=0.00013）。其他因素包括年龄（<62岁 vs ≥62岁；HR=0.98，95%CI：0.93-1.04，P=0.360）、ISS分期（II+III期 vs I期；HR=2.15，95%CI：0.95-4.87，P=0.062）、维持治疗时长（≤12个月 vs >12个月；HR=0.87，95%CI：0.29-2.59，P=0.810；≤24个月 vs >24个月；HR=0.77，95%CI：0.36-1.66，P=0.510）、既往ASCT次数（单次 vs 联合；HR=1.51，95%CI：0.7-3.26，P=0.290）、细胞遗传学风险（高风险 vs 标准风险；HR=0.5，95%CI：0.14-1.74，P=0.260）、1q21+状态（缺失 vs 存在；HR=0.5，95%CI：0.14-1.78，P=0.282）、复发类型（临床复发 vs 生化复发；HR=0.65，95%CI：0.19-2.17，P=0.480）以及乳酸脱氢酶（LDH）水平（升高 vs 正常；HR=0.52，95%CI：0.24-1.15，P=0.100）均未观察到对PFS的显著影响。

共有28例（34.1%）患者停止IsaKd治疗，主要原因是疾病进展（24例，85.7%）。停止IsaKd治疗后，19例（23.2%）患者接受了后续治疗。TTNT为26.3个月（95%CI：17.2-NA），28例IsaKd停止治疗的患者1年内需要再次治疗的概率为67.9%。具体而言，11例患者（57.9%）接受了‌Elotuzumab、泊马度胺和地塞米松治疗，5例患者（26.3%）接受了地塞米松、顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷（D-PACE）治疗，其余3例患者分别接受了伊沙佐米、来那度胺和地塞米松（lxa-Rd）、特立妥单抗（‌Teclistamab）和泊马度胺治疗。共13例死亡（15.8%）。中位OS未达到（95%CI，NA-NA），1年OS率为85.12%（图2B）。

图三.png

图2. PFS和OS

安全性结果

9例患者在首次使用艾沙妥昔单抗期间发生了输注相关反应（10.9%，均为1~2级），所有情况均迅速得到缓解且未报告治疗中断。血液学毒性包括3/4级血小板减少症（30.5%）、淋巴细胞减少症（19.5%）、中性粒细胞减少症（17.1%）和贫血（10.9%）（表2）。

表2. 安全性

图四.png

在所有级别的感染中，上呼吸道感染和肺炎各有11例（13.4%），3例（3.6%）患者发生了菌血症，此外还有4例SARS-CoV-2感染，心脏毒性包括I级和II级高血压（13.4%）；由于年龄、高血压发作和血液学毒性，26例（31.7%）患者根据指南减少了卡非佐米的剂量，但并未影响治疗效果；4例（4.9%）由于感染并发症永久停止治疗。

研究结论

本研究存在一些局限性，主要在于回顾性、真实世界的设计，缺乏对照组，随访时间相对较短以及缺乏可测量微小残留病（MRD）数据，而MRD数据在RRMM中也是当前热门问题。尽管如此研究结果支持IsaKd方案作为一线挽救疗法在特定的、仍然存在的MM患者亚组中（患者ASCT后在来那度胺维持治疗期间复发）的临床疗效和安全性。这类人群尚未得到广泛研究且目前不适合接受如CAR-T细胞疗法和双特异性抗体等更有效的疗法。

参考文献

Sgherza N, Battisti O, Curci P, et al. Efficacy and Safety of Isatuximab, Carfilzomib, and Dexamethasone (IsaKd) in Multiple Myeloma Patients at the First Relapse After Autologous Stem Cell Transplantation and Lenalidomide Maintenance: Results from the Multicenter, Real-Life AENEID Study[J]. Pharmaceuticals, 2025, 18(4): 595.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey