滤泡性淋巴瘤（FL）作为成人最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，临床特征呈现显著异质性。在过去数十年中，以蒽环类或苯达莫司汀为基础的免疫化疗（ICT）是FL的标准治疗方案。然而，ICT治疗存在两大核心局限：其一，现有研究证实ICT无法降低FL患者的总体死亡风险；其二，ICT的长期毒性累积效应显著，多次治疗后感染、第二原发肿瘤等并发症风险升高，尤其在老年或合并基础疾病的患者中耐受性较差。
近年来，随着靶向治疗与免疫治疗技术的快速发展，以双特异性抗体、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为代表的“chemo-free”方案逐渐崭露头角，为FL治疗带来了范式转变的可能。近日，一项发表于British Journal of Haematology杂志的综述，基于全球范围内1990~2025年的临床研究数据，系统梳理了FL“chemo-free”治疗的演进历程，明确了不同治疗线数下的方案选择依据，为临床实践提供了兼具循证依据与实操性的指导框架。
图1. FL不断发展的治疗范式
初治FL的 “chemo-free”探索：从单药到联合治疗的渐进式突破
目前初治FL的“chemo-free”方案仍处于临床验证阶段，尚未完全替代ICT，但以利妥昔单抗为基础的治疗已形成明确的适用场景。
2000年后，利妥昔单抗单药治疗成为首个获批用于FL的“chemo-free”方案，其疗效与安全性在多项临床试验中得到证实：在低肿瘤负荷患者中，对比“观察等待”策略，利妥昔单抗单药可显著延长无进展间隔时间（中位延长3~4年）、推迟二线治疗需求，且3~4级不良反应发生率低于5%；即使在高肿瘤负荷患者中，长期随访数据显示，45%患者经利妥昔单抗单药治疗后缓解状态可维持8年以上，约1/3患者在中位随访10年内无需额外治疗。
需注意的是，利妥昔单抗单药的疗效仍低于传统ICT方案，其CR率（45%~50%）与PFS（5~6年）均显著低于利妥昔单抗联合化疗（CR率80%、PFS超8 年），因此目前主要适用于三类人群：老年（≥75岁）或体能状态较差（ECOG PS 2分及以上）患者、拒绝化疗的患者，以及作为向后续更有效“chemo-free”方案过渡的桥梁治疗。
利妥昔单抗联合来那度胺（R2方案）是初治FL“chemo-free”领域的重要突破。Ⅲ期RELEVANCE试验纳入1030例初治晚期FL患者，对比R2方案与利妥昔单抗联合化疗（R-化疗）的疗效，结果显示两组6年PFS率（60% vs 59%）与OS率（均为89%）无统计学差异；尽管R-化疗组的CR率（53% vs 48%）与总缓解率（OR/R，65% vs 61%）略高，但差异未达到临床意义，且R2方案的3~4级血液学毒性发生率（28% vs 45%）显著更低。基于该数据，部分国家（如美国、法国）已将R2方案纳入初治FL的一线治疗选项，更多地区则将其定位为二线治疗的标准方案。
此外，新型“chemo-free”联合方案的一线探索正在推进。例如，EZH2抑制剂他泽司他联合R2方案在Ⅰ/Ⅱ期试验中显示出协同效应，EZH2突变患者的OR/R达71%，野生型患者达50%；双抗（如莫妥珠单抗）单药或联合来那度胺的早期数据显示，初治FL患者的CR率超过60%，且毒性可控，相关Ⅲ期试验（如NCT06337318比较莫妥珠单抗与利妥昔单抗单药）正在进一步验证其一线疗效。
二线复发/难治性（R/R）FL：“chemo-free”方案成为标准选择
二线治疗是FL“chemo-free”方案的核心应用场景，目前已有多款方案获得欧美药品监管机构批准，其中R2方案和他法西他单抗联合R2（Tafa-R2）方案的证据最为充分。
表 1. 目前批准的R/R FL的chemo-free方案
R2 方案的疗效在Ⅲ期AUGMENT试验中得到确证：该试验纳入358例二线R/R FL患者，对比R2方案与利妥昔单抗联合安慰剂，结果显示R2组ORR达78%（CR率34%），中位PFS延长至27.6个月（安慰剂组仅11.8个月），且5年随访数据显示OS仍未达到，证实其长期获益。真实世界研究进一步验证了R2方案的有效性，即使在存在bulky病灶（≥7.5cm）或利妥昔单抗耐药的患者中，OR/R仍可维持在65%~70%，中位PFS达22个月。
Tafa-R2方案在R2基础上进一步提升疗效，成为二线R/R FL的新选择。Ⅲ期inMIND试验纳入548例二线R/R FL患者，其中32%为POD24患者、43%为抗CD20抗体耐药患者，结果显示Tafa-R2组的代谢CR率（49.4% vs 39.8%）与中位PFS（22.4个月 vs 13.9个月）均显著优于R2组，疾病进展或死亡风险降低57%；安全性方面，两组3~4级不良反应发生率无显著差异（35% vs 32%），仅Tafa-R2组的输注相关反应发生率略高（18% vs 8%），但多为1~2级。基于该数据，Tafa-R2方案于2024年获美国FDA批准用于二线R/R FL治疗。
需注意的是，目前二线“chemo-free”方案尚未与ICT开展头对头比较，但基于间接证据，“chemo-free”方案的安全性优势已十分明确：R2和Tafa-R2方案的3~4级血液学毒性发生率不足30%，远低于ICT方案（如利妥昔单抗联合苯达莫司汀的45%~50%），且感染、第二原发肿瘤等长期毒性风险显著降低。此外，BTK抑制剂联合方案也为二线治疗提供了补充选择，如Ⅲ期ROSEWOOD试验显示，泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗二线R/R FL的ORR达69%（CR 率39%），中位PFS达28个月，适合无法耐受免疫调节剂（来那度胺）的患者。
表2. 正在进行的Ⅲ期试验，将新型chemo-free方案与2L+治疗标准进行比较
≥3线R/R FL：双抗与CAR-T疗法主导治疗格局
≥3线R/R FL患者多经过多线治疗，体能状态较差、治疗选择有限，“chemo-free”方案已成为该人群的主要治疗手段，目前形成以双抗、CAR-T疗法为核心，EZH2抑制剂为补充的治疗格局。
双抗：快速缓解与门诊可及性的平衡
双抗通过同时靶向B细胞表面抗原（CD20或CD19）与T细胞表面CD3分子，激活T细胞介导的肿瘤细胞裂解，具有起效快、可门诊给药的优势，目前已有3款双抗获批用于≥3线R/R FL：
莫妥珠单抗（CD20×CD3）：首个获FDA与EMA批准用于治疗FL的双抗，其疗效基于Ⅱ期GO29781试验，该试验纳入90例中位经3线治疗的R/R FL患者，结果显示ORR达80%（CR率60%），3年PFS率43%，中位缓解持续时间（DOR）达35.9个月；安全性方面，44%患者出现1~2级细胞因子释放综合征（CRS），无3级以上CRS发生，3~4级中性粒细胞减少发生率为27%，且采用固定疗程（8个周期）给药，患者依从性较高。
Epcoritamab（CD20×CD3）：采用皮下注射给药，可显著降低CRS风险（65%为1~2级，仅2%达3级）。Ⅱ期EPCORE NHL-1试验纳入128例≥3线R/R FL患者，结果显示ORR达82%（CR率63%），中位PFS尚未达到，且联合R2方案时ORR提升至98%（CR率 87%），无论患者是否存在POD24或双耐药（抗CD20+化疗耐药）均能获益。
Odronextamab（CD20×CD3）：Ⅱ期ELM-2试验显示，其治疗≥3线R/R FL的ORR达80%（CR率73%），中位PFS为20.7个月，中位DOR为22.6个月；需注意的是，该试验期间受COVID-19疫情影响，3~5级感染发生率较高（41%），其中约1/3与疫情相关，后续真实世界研究需进一步验证其感染风险。
表3. 正在进行的Ⅲ期试验比较了新型chemo-free方案和一线标准治疗方案
CAR-T疗法：深度缓解与长期获益的优选
CAR-T疗法作为具有“一次性治疗”潜力的方案，在≥3线R/R FL中展现出卓越的深度缓解效果，目前已有3款CD19靶向CAR-T产品获批：
Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）：Ⅱ期ZUMA-5试验纳入127例≥3线R/R FL患者，结果显示ORR达94%（CR率79%），中位随访41.7个月，中位PFS达40.2个月，3年OS率75%；安全性方面，6%患者出现3级以上CRS，15%出现3级以上神经毒性，需住院监测治疗。
Tisagenlecleucel（tisa-cel）：Ⅱ期ELARA试验中位随访53个月，结果显示ORR达86%（CR率69%），45个月PFS率为52.9%，即使是POD24患者也达45%；安全性更优，仅49%患者出现1~2级CRS，3级以上神经毒性发生率仅1%，适合老年或体能状态较差的患者。
Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）：Ⅱ期TRANSCEND-FL试验是目前最大规模的FL相关CAR-T研究，纳入130例≥3线R/R FL患者，结果显示ORR达97%（CR率94%），中位随访18.9个月，PFS与DOR均未达到，且13%患者可在门诊完成治疗，显著提升了治疗可及性。
EZH2抑制剂：精准靶向特定亚型患者
EZH2抑制剂他泽司汀为存在EZH2突变的R/R FL患者提供了精准治疗选择。Ⅱ期NCT01897571试验显示，他泽司汀治疗EZH2突变患者的ORR达69%（CR率13%），中位PFS达13.8个月；即使在EZH2野生型患者中，也能达到35%的ORR与11.1个月的中位PFS。安全性方面，他泽司汀的耐受性良好，3~4级不良反应主要为血液学毒性（血小板减少18%、中性粒细胞减少15%），无治疗相关死亡发生，适合无法耐受免疫疗法或CAR-T的患者。
结论
该综述基于1990~2025年全球FL治疗研究数据，明确了“chemo-free”方案已成为FL治疗的重要发展方向，不同治疗线数下的方案选择呈现清晰格局：二线R/R FL患者优先推荐R2或Tafa-R2方案，三线及以上患者则根据病情风险、治疗可及性及患者意愿，选择双抗或CAR-T疗法，初治患者的“chemo-free”方案仍需等待Ⅲ期试验验证。
与传统ICT方案相比，“chemo-free”方案在疗效与安全性上实现了双重优化：二线Tafa-R2方案使疾病进展风险降低57%，三线双抗的ORR普遍超过80%，CAR-T疗法的中位PFS可达40个月以上；同时，“chemo-free”方案的3~4级毒性发生率降低30%-50%，长期感染、第二原发肿瘤风险显著下降，显著改善了患者的生活质量。尤其值得关注的是，“chemo-free”方案对POD24、抗CD20耐药等高危患者仍具有明确疗效，打破了这类患者既往“治疗选择有限”的困境。
然而，FL“chemo-free”治疗仍需解决三大关键问题：其一，缺乏双抗与CAR-T疗法的头对头比较数据，方案顺序（如双抗失败后是否可序贯CAR-T）需进一步验证；其二，现有预后评分（如FLIPI、PRIMA-PI）无法精准预测患者对“chemo-free”方案的治疗反应，需整合分子标志物（如EZH2 突变、MYC基因状态）与微小残留病（MRD）监测，实现个体化治疗；其三，部分“chemo-free”方案（如CAR-T）存在成本高、制备周期长等问题，限制了基层医疗机构的推广应用，需通过技术优化与政策支持提升可及性。
未来，随着多项Ⅲ期试验结果的公布，双抗联合免疫调节剂有望成为二线治疗的新标准；而一线“chemo-free”方案的临床验证，或将推动FL治疗进入“全周期chemo-free”时代。同时，真实世界研究与长期随访数据的积累，将进一步明确“chemo-free”方案的长期疗效与毒性，为FL患者构建更精准、更安全的治疗体系提供循证依据。
Luminari S, Barbieri E, Nizzoli M E. Towards a chemo‐free approach for follicular lymphoma[J]. British Journal of Haematology, 2025.
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