2025年9月6日至9日，世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，众多肺癌领域前沿研究成果悉数亮相。肺癌仍是全球癌症死亡的首位病因，多数患者确诊时已属晚期。最新研究提示，在支气管上皮出现可识别的异型增生之前，分子与免疫层面已发生可逆性改变，形成“场损伤”。借助荧光支气管镜、低剂量CT（LDCT）与分子病理学，可连续追踪鳞癌与腺癌的癌前侵袭全轨迹。
引言：为何要在“癌变前”行动？
传统“早诊”依赖影像学可见的结节，此时病灶至少已具备原位癌特征。分子流行病学显示，吸烟或致癌物暴露后，整个气道黏膜进入“场损伤”状态：
多灶性表观遗传改变（甲基化、组蛋白修饰）；
基因突变负荷呈梯度分布（近端＞远端）；
免疫信号通路同步激活；
若能在“高级别病变”出现前进行拦截，治愈率或可接近 100%。
支气管鳞癌发生模型：从荧光支气管镜到单细胞免疫图谱
形态学连续谱
正常上皮→基底细胞增生→鳞状化生→轻/中/重度异型增生→原位癌（CIS）→侵袭性鳞癌（SCC）。
免疫攻击的“两波”特征
第一波（低级别）：
中性粒细胞、M1巨噬细胞、树突状细胞（DC）即刻浸润；
肥大细胞脱颗粒，抗原提呈功能上调。
第二波（高级别）：
适应性免疫全面介入：CD4⁺效应T细胞、滤泡辅助T（Tfh）、记忆B细胞、活化NK细胞；
免疫状态由“原始”转为“积极”。
伴随的免疫逃逸开关
共抑制分子：PD-L1（CD274）、CTLA-4、TIGIT、IDO1逐级升高；
TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子同步上调；
抗原加工/提呈基因（TAP1/2、HLA-DM）显著下调。
结果：高级别病变虽“热”却“瘫”，免疫细胞丰富但功能耗竭。
外周肺腺癌发生模型：CT-病理-免疫三对照
形态学连续谱
正常肺泡→非典型腺瘤样增生（AAH）→原位腺癌（AIS）→微侵袭腺癌（MIA）→侵袭性腺癌（ADC）。
免疫指标“三降一增”
CD8⁺、CD4⁺、DC密度：AAH→AIS达峰后骤降；
TCR多样性：随进展呈指数下降（Kruskal-Wallis p= 1×10⁻⁹）；
T细胞扩增分数与染色体不稳定性呈负相关；
整体甲基化水平与免疫浸润呈显著负相关（ρ=–0.43，p= 0.002）。
关键分子事件
染色体杂合性缺失（LOH）频率：AAH 20%→ADC 60%，且LOH(+)组HLA表达降低50%。
全局高甲基化导致：抗原提呈机器沉默；Th1/细胞
毒性基因座封闭；免疫突触形成受阻。
多组学整合：免疫微环境演变的“时间轴”
综合鳞癌与腺癌数据，可绘制通用免疫-癌症互作轴：致癌物暴露→DNA损伤、线粒体应激→释放DAMPs→先天免疫传感→中性粒细胞胞外网（NETs）、M1巨噬细胞清除突变细胞→突变负荷阈值突破→染色体不稳定性↑→免疫编辑压力↑→适应性免疫介入→T/B细胞克隆扩增→免疫平衡期（可长达数年）→多重逃逸机制启动（PD-L1/CTLA-4上调 +HLA-LOH+甲基化沉默）→免疫耗竭→突破基底膜→微血管生成→临床可见癌。
临床转化：如何拦截？
风险分层
影像+AI：LDCT结合放射组学，可提前3–5年发现 AAH/AIS；
气道-血液联合活检：
荧光支气管镜刷取“场损伤”细胞，行靶向甲基化测序；
外周血ctDNA甲基化 panel（如SHOX2/PTGER4/HOXA7）灵敏度>80%。
免疫干预策略
PD-1/PD-L1抑制剂：高级别病变阶段单药已见完全缓解病例（CIN-note研究，NCT04335309）。
低剂量IL-15/IL-2复合物：促进记忆T细胞驻留，延长免疫监视。
去甲基化药物（5-AZA）+免疫检查点抑制剂：恢复抗原加工基因表达；增强TCR克隆多样性（小鼠模型TCR Shannon指数↑2.3倍）。
个性化新抗原疫苗：针对患者特异突变与LOH-保留的HLA 等位基因设计mRNA疫苗，Ⅰ期试验已启动。
监测终点
免疫病理：CD8⁺/FoxP3⁺比值、TCR多样性恢复。
分子影像：⁸⁹Zr-Df-pembrolizumab PET量化PD-L1占位率。
液体活检：ctDNA甲基化负荷下降≥50%与2年无进展生存高度相关。
未来展望与挑战
人群筛查成本：需建立“甲基化-risk+影像”双层模型，减少过度活检。
干预毒性：癌前人群多为吸烟者合并COPD，免疫相关肺炎（irP）风险高，需开发局部递送（吸入式纳米载体）。
耐药机制：即便癌前阶段亦发现STK11/LKB1突变导致免疫冷表型，提示联合代谢-免疫调节。
伦理与监管：长期随访、无症状人群终点定义、适应症拓展均需与监管机构提前对话。
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