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2025 CSCO | Frank Sinicrope 教授：非转移性结直肠癌的辅助免疫治疗：治疗范式正在转变

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2025年CSCO大会的结直肠癌专场，来自美国梅奥医学中心的Frank Sinicrope教授就“非转移性肠癌的辅助免疫治疗”这一前沿议题，特别是针对错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）的患者群体，进行了深入的报告。他重点解读了具有里程碑意义的ATOMIC研究，并对新辅助免疫治疗的未来方向进行了展望。

Frank Sinicrope

医学博士，教授

美国梅奥医学中心肿瘤内科顾问医师
国国家癌症研究所（NCI）结肠癌工作组成员
美国临床肿瘤联盟转化研究执行委员会成员

dMMR/MSI-H结直肠癌的背景与治疗困境

错配修复缺陷（dMMR）肿瘤表现为微卫星不稳定，在结直肠癌中约占8%~12%，其特征是高度突变，能产生大量的新抗原，从而引发强烈的免疫反应。这类肿瘤在非转移性阶段通常预后较好，但在出现多个（≥4个）区域淋巴结转移或发展为转移性疾病时，其预后优势则不复存在。

长久以来，标准化疗方案（氟尿嘧啶类联合奥沙利铂）是III期结肠癌患者术后的标准辅助治疗。然而，dMMR肿瘤对氟尿嘧啶类药物天然耐药，尽管奥沙利铂可能通过诱导免疫原性细胞死亡带来一些有限的获益，但总体而言，约30%的III期dMMR患者在接受标准辅助化疗后仍会复发。鉴于免疫检查点抑制剂已成为转移性dMMR结直肠癌的标准治疗，将其应用于术后辅助治疗，以改善非转移性患者的预后，便成为了临床研究的焦点。

ATOMIC研究：奠定辅助“化疗+免疫”新标准

为了验证这一假设，我们开展了ATOMIC研究。这是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，旨在评估在III期dMMR结肠癌患者中，标准的FOLFOX方案（6个月）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（治疗1年）对比单纯FOLFOX方案的疗效与安全性。

研究设计与结果：

研究共纳入712例患者，基线特征在两组间均衡分布。主要研究终点为无病生存期（DFS）。

在中位随访40.9个月时，研究结果显示：

主要终点显著获益：联合治疗组的3年DFS率高达86.4%，而单纯化疗组为76.6%。联合治疗将疾病复发或死亡的风险降低了50%（HR=0.51，P＜0.0001），这一差异具有高度的统计学意义和临床意义。生存曲线在早期就出现了明显分离，且在联合治疗组观察到显著的平台期效应，预示着部分患者可能通过这种治疗方案获得临床治愈。在经中心实验室确认为dMMR的患者中，得到了相似的结果，3年DFS率分别为86.5%和77.1%（HR=0.53）。

安全性可控： 联合治疗组的安全性与已知药物特性基本一致。虽然3~4级血液学和非血液学毒性有所增加，特别是观察到更多非发热性中性粒细胞减少症，但总体可管理。严重的免疫相关不良事件发生率较低。

临床实践的改变

ATOMIC研究的结果是实践改变性的。它明确证实，对于III期dMMR结肠癌患者，FOLFOX联合阿替利珠单抗是优于单纯化疗的新标准治疗方案。基于此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已更新，不仅推荐该方案用于III期患者，还将其推荐用于具有高危因素（如T4分期）的II期dMMR结肠癌患者。

新辅助免疫治疗：一个充满希望的替代策略

与此同时，新辅助免疫治疗作为另一种极具潜力的策略，正受到越来越多的关注。
理论基础：新辅助治疗的核心优势在于利用体内原位肿瘤作为“疫苗”，通过免疫药物激活并扩增肿瘤特异性的T细胞，从而建立全身性的、持久的抗肿瘤免疫记忆。从理论上讲，先手术切除肿瘤可能会移除免疫系统识别和攻击的“靶场”，从而削弱免疫治疗的长期效果。

关键研究进展：

NICHE-2研究（结肠癌）：这项针对高危II/III期dMMR结肠癌的II期研究中，患者术前接受了极短疗程的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。结果令人震撼，68%的患者达到了病理学完全缓解（pCR）。在26个月的中位随访中，未观察到一例疾病复发，显示出卓越的疗效。
MSKCC研究（直肠癌）：纪念斯隆-凯特琳癌症中心开展的一项研究中，局部晚期dMMR直肠癌患者接受了为期6个月的新辅助PD-1抑制剂多塔利单抗（Dostarlimab）治疗。结果显示，所有完成治疗的患者均达到了100%的临床完全缓解（cCR），从而避免了手术和放化疗。

新辅助治疗的利弊分析：

优势： 可显著实现肿瘤降期，为原本巨大或切缘困难的肿瘤创造根治性切除的机会；治疗周期短，耐受性更好；并且有望使患者避免化疗及其相关毒性。

挑战：目前的研究多为单臂、非随机设计；pCR获益是否能完全等同于长期DFS和OS获益仍需更长时间的验证；此外，dMMR肿瘤由于常伴有大量反应性淋巴结增生，术前影像学分期的准确性面临挑战，存在过度分期和过度治疗的风险。

未来展望：循环肿瘤DNA（ctDNA）与未解之谜

未来的研究将聚焦于优化治疗策略，其中ctDNA作为微小残留病灶（MRD）的有力标志物，将发挥关键作用。我们的前期数据显示，术后ctDNA阳性的dMMR患者预后极差，且其ctDNA的肿瘤分数（tumor fraction）显著高于错配修复功能完整（pMMR）的患者。我们计划对ATOMIC研究的血浆样本进行ctDNA分析，以探索ctDNA的清除是否能预测免疫治疗的疗效。

同时，ATOMIC研究也留下了一些待解问题，例如：更短时间的化疗或免疫治疗是否能达到同样的效果？化疗在联合方案中究竟扮演了多重要的角色？这些都有待后续的探索性分析和未来的临床试验来回答。

结论

总而言之，ATOMIC研究的成功，确立了阿替利珠单抗联合FOLFOX方案作为非转移性、可切除III期dMMR结肠癌术后辅助治疗的新基石。与此同时，以NICHE-2等研究为代表的新辅助免疫治疗展现了非凡的潜力，尤其对于肿瘤负荷大、手术难度高的患者，它提供了一种极具吸引力的替代选择。随着研究的不断深入，我们正迈入一个根据肿瘤生物学特性为dMMR结直肠癌患者量身定制个体化、精准化治疗的新时代。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

10月02日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

标准化疗方案（氟尿嘧啶类联合奥沙利铂）是III期结肠癌患者术后的标准辅助治疗。

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标准化疗方案（氟尿嘧啶类联合奥沙利铂）是III期结肠癌患者术后的标准辅助治疗。

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汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

阿替利珠单抗联合FOLFOX方案作为非转移性、可切除III期dMMR结肠癌术后辅助治疗的新基石。