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2025 WCLC | 从机制到实验设计,再临床转化——NSCLC DTP

09月30日
整理:肿瘤资讯
来源:2025 WCLC

2025年9月6日至9日,世界肺癌大会(WCLC)在西班牙巴塞罗那盛大召开,众多肺癌领域前沿研究成果悉数亮相。越来越多证据提示,影像学完全缓解的瘤灶内,不依赖基因突变、处于缓慢增殖周期的药物耐受滞留细胞(DTP)已悄然潜伏,成为复发转移的关键因素。

背景:为何必须聚焦DTP?

靶向治疗与免疫治疗已将晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的中位总生存期(OS)推向3年以上,但获得性耐药仍不可避免。传统观点认为耐药源于突变克隆扩增,然而越来越多的证据提示:在影像完全缓解的病灶内,不依赖基因突变、处于缓慢增殖周期的 DTP早已潜伏,成为复发转移的关键因素。DTP可在9天内被诱导,维持数周至数月,其状态可逆或不可逆,最终演变为稳定耐药。阐明DTP的生物学本质并开发清除策略,已成为晚期NSCLC治疗的新战场

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DTP的“四驾马车”:如何被制造?

细胞重编程

表观重塑:KDM5/6介导的H3K4/27去甲基化、LINE1逆转录转座子激活、Pol III转录增加。

转录重布线:MITF、TFAP2B、IGF1R、AXL、β-Catenin、YAP/TEAD、JAK-STAT3等信号轴上调。

代谢重布线:线粒体氧化磷酸化与脂肪酸氧化增强,ALDH、GPX4高表达;eIF4A-m⁶A翻译控制节点被劫持;整合应激反应与未折叠蛋白反应持续激活。

表型可塑

胚胎样/滞育程序:干细胞样、EMT、转分化、异质性循环能力。

DNA损伤耐受:应激诱导分泌组重塑微环境。

微环境调制

CAF、TAM、T细胞三方对话:细胞因子与ECM提供“庇护所”信号。

免疫抑制性巨噬细胞(Mrc1⁺C1qa⁺)空间富集,与DTP灶点共定位。

遗传适应

基因组不稳定性:错误倾向聚合酶、APOBEC突变签名、染色体碎裂,最终锁定耐药突变。

四模块并非孤立,而是形成正反馈环路:表观-代谢-微环境-遗传,驱动DTP从“暂停”走向“突变”。

实验设计:模型与工具的“平衡木”

模型选择:机制发现优先选用细胞系+类器官+长期脉冲暴露(≥9天);微环境研究推荐同系GEMM+CDX/PDX组合;干预验证则依赖人源化小鼠+影像引导活检。

工具箱:组学层面需整合Bulk/single-cell RNA-seq与ATAC-seq、空间转录组(注意细胞尺寸-捕获区匹配误差)、代谢组。功能基因层面采用CRISPRko/ki、遗传条形码、CRISPR Recorder。时空解析依赖Lineage tracing(Cre-Lox、Dre-Rox)与高分辨率质谱成像。评估时间点决定结论——药物洗脱后24 h vs 48 h,YAP核定位与E-cadherin膜表达可完全相反。

临床前案例:EGFRdel19 PC9-CDX模型给予奥希替尼10 mg/kg,次/日,scRNA-seq与IHC显示:DTP簇特异性高表达TROP2(TACSTD2),伴随ERBB2/3、MET、CEACAM6上调;TROP2⁺细胞在停药后可重新进入周期。

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尚未解决的瓶颈

缺乏金标准:DTP状态定义仍依赖多Marker组合(TROP2⁺/AXL⁺/KDM5B⁺),无统一阈值。

空间异质性:同一瘤内DTP灶<100 μm,常规NGS易漏检;再活检理想但临床实践难。

技术盲区:空间组学8×8 μm bin仍大于免疫细胞(6–15 μm),巨噬细胞- T细胞混合信号导致误判;代谢组样本量-时空分辨率不可兼得。

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结论与展望

DTP是可逆-不可逆耐药的“桥梁群体”,其形成涉及表观-代谢-微环境-遗传四重奏。实验设计需“模型-工具-时间点”三位一体:体外快速假设→体内微环境验证→人源化模型干预。转化思维前置:从第一天就把“如何临床检测”写进动物实验终点,才能真正让DTP研究回归临床实践。

责任编辑:肿瘤资讯-Bear
排版编辑:肿瘤资讯-Bear


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评论
09月30日
马建增
阳光融和医院 | 肿瘤内科
在影像完全缓解的病灶内,不依赖基因突变、处于缓慢增殖周期的 DTP早已潜伏,成为复发转移的关键因素
09月30日
雨夜
钦州市中医医院 | 肿瘤内科
路漫漫其修远兮,吾将上下而求索
09月30日
雨夜
钦州市中医医院 | 肿瘤内科
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