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2025 CSCO | Lenz教授详解结直肠癌免疫治疗的“当下”与“未来”

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在备受瞩目的2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，来自美国南加州大学（USC）的国际知名专家Heinz-Josef Lenz教授，就转移性结直肠癌（mCRC）的免疫治疗发表了精彩的专题报告。他深入剖析了该领域的重大突破、核心挑战与未来方向，强调治疗范式正从关注肿瘤细胞本身，转向更为复杂的肿瘤微环境（TME），并指出“治疗时序（Sequence）”是决定患者预后的关键所在。

Heinz-Josef Lenz

教授

南加州大学凯克医学院‌（Keck School of Medicine of USC）‌医学与预防医学教授‌，南加州大学诺里斯综合癌症中心（USC Norris Comprehensive Cancer Center）‌临床研究副主任‌、及‌转化科学项目联合负责人，南加州大学诺里斯癌症药物开发中心联合主任‌‌‌。Heinz-Josef Lenz教授长期专注结直肠癌转化研究，凭借其临床研究与转化医学的卓越贡献，成为全球结直肠癌治疗领域的权威专家，其研究成果持续改写国际诊疗指南‌。

超越基因组学：肿瘤微环境是未来治疗的核心战场

Lenz教授在开场时提出了一个深刻的观点：尽管我们已经开发出强大的基因组学工具来表征结直肠癌的DNA突变谱，并据此实现了靶向治疗，但我们很大程度上忽略了RNA测序、蛋白质组学以及至关重要的肿瘤微环境（TME）。TME中包含了癌相关成纤维细胞、内皮细胞、神经细胞等多种成分，它们之间复杂的网络信号，是驱动肿瘤进展和耐药的关键。Lenz教授断言：“未来更成功的治疗策略，将源于对肿瘤微环境的靶向，而不仅仅是肿瘤细胞的分子特征。”

MSI-H/dMMR CRC：双免联合奠定一线治疗新基石

对于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者，免疫治疗已取得革命性进展。Lenz教授重点解读了CheckMate-8HW研究的最新随访数据，该研究对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Nivo+Ipi）、化疗以及纳武利尤单抗单药的疗效。
结果显示，“Nivo+Ipi”双免联合方案相较于化疗，在无进展生存期（PFS）上表现出压倒性优势，风险比（HR）仅为0.21，意味着疾病进展或死亡风险降低了79%。
更值得关注的是，当“Nivo+Ipi”与“Nivo”单药对比时，双免联合同样显示出更优的PFS获益（HR=0.62）。Lenz教授特别指出，Nivo单药治疗约有20%的患者出现原发耐药，而“Nivo+Ipi”方案将原发耐药率降低了一半，约为10%。这充分证明了CTLA-4抑制剂的加入对于克服免疫耐药、提升疗效至关重要。

“治疗时序”的深刻启示：PFS2数据揭示免疫重塑价值

本次报告的亮点之一，是Lenz教授对“二次无进展生存期（PFS2）”数据的深入剖析。PFS2是从随机化（或一线治疗开始）到患者在接受二线或后续治疗期间再次出现疾病进展或死亡的时间。
数据显示，一线使用“Nivo+Ipi”的患者，其后续治疗（如化疗）的疗效，显著优于一线使用化疗后交叉至免疫治疗的患者（HR=0.72）。这一现象揭示了一个关键机制：早期、一线使用免疫治疗能够有效“重塑”肿瘤微环境，使其对后续治疗（包括化疗）都更加敏感。
Lenz教授强调：“这是一个极其重要的发现。治疗时序至关重要。我们必须在第一时间给予患者最优的治疗方案，因为一旦错失良机，后续治疗很难弥补。”

新辅助免疫治疗的革命：重塑早期肠癌治疗范式

Lenz教授指出，免疫治疗的成功正推动其在治疗关口前移，尤其是在新辅助治疗领域。他列举了多项震撼性研究：

在dMMR直肠癌中，Dostarlimab单药治疗实现了100%的临床完全缓解（cCR）。
双免联合（如Nivo+Ipi）新辅助治疗dMMR直肠癌，可达到68%的病理学完全缓解（pCR）率。

虽然辅助免疫研究ATOMIC也取得了阳性结果，但Lenz教授指出，新辅助免疫治疗的无事件生存期（EFS）显著优于术后辅助免疫治疗，提示新辅助策略或可改善远期预后。相比术后免疫治疗，新辅助治疗能在手术前激活免疫系统、清除微小转移灶，并降低手术难度，或成为未来dMMR结直肠癌的新标准。
他预测：“未来，对于早期结直肠癌，尤其是MSI-H患者，我们将更多地使用免疫治疗，从而显著减少对放疗、化疗甚至手术的需求。这一变革必将发生。”

攻克难关：MSS/pMMR CRC与肝转移的挑战与希望

尽管免疫治疗在MSI-H人群中大放异彩，但在占结直肠癌大多数的微卫星稳定（MSS）/错配修复功能完善（pMMR）人群中，尤其是伴有肝转移的患者中，疗效依然有限。Lenz教授分析，肝脏独特的免疫微环境（富含调节性T细胞Tregs、免疫抑制性巨噬细胞）是导致免疫耐药的主要原因。
然而，新的希望正在涌现：

化疗联合免疫：意大利GONO团队的研究显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的方案，在MSS人群中显示出潜力。生物标志物分析发现，肿瘤突变负荷（TMB）和免疫评分（Immunoscore）是独立的预测因子，为筛选优势人群提供了方向。
新一代CTLA-4抗体：Lenz教授重点介绍了一类经过Fc段工程化改造的新型CTLA-4抗体（如Botensilimab和ADG126）。这类药物在增强抗肿瘤活性的同时，可能降低了传统CTLA-4抑制剂的毒性。初步数据显示，在经治的MSS mCRC患者中，这类新型CTLA-4抗体联合PD-1抑制剂的客观缓解率（ORR）可达23%~29%，中位总生存期（OS）长达19个月，展现了巨大的突破潜力。

结论与展望

Lenz教授最后总结道，mCRC的免疫治疗正进入一个激动人心的新时代：

对于MSI-H mCRC：“Nivo+Ipi”双免联合已成为一线治疗的新标准。
治疗时序至上：应尽早使用最有效的免疫方案，以重塑TME，为患者带来长期生存获益。
新辅助治疗是未来：免疫治疗前移将彻底改变早期结直肠癌的治疗格局。
MSS的突破口：克服MSS CRC免疫耐药的关键在于更深刻地理解TME，并开发更有效的联合策略，如化疗免疫联合和新一代免疫激动剂。

引用德国哲学家的名言“知之愈深，决策愈善（The one who knows more, may decide better）”，Lenz教授鼓励所有同道，继续深化对肿瘤免疫微环境的探索，利用人工智能（AI）等多组学技术整合分析，最终为每一位结直肠癌患者制定出最优的个体化治疗决策。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

未来更成功的治疗策略，将源于对肿瘤微环境的靶向，而不仅仅是肿瘤细胞的分子特征

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徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

强调治疗范式正从关注肿瘤细胞本身，转向更为复杂的肿瘤微环境，并指出“治疗时序”是决定患者预后的关键所在。

10月01日

张彦

唐山市妇幼保健院 | 妇科

瘤微环境（TME）