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研究者说丨一例瑞派替尼联合放疗治疗多线耐药晚期GIST患者的病例分享

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

病例分享: 重庆医科大学附属第一医院肿瘤科李龙浩教授

病例点评: 重庆医科大学附属第一医院胃肠外科张军教授

对于多线耐药的晚期胃肠间质瘤（GIST）患者，如何延缓疾病进展、延长生存期仍是临床诊疗中面临的挑战。传统观念认为GIST对放疗不敏感，但随着放疗技术的巨大进步，放疗可以更高剂量更精准地杀伤肿瘤，使得放疗可能作为晚期GIST的治疗手段之一。【肿瘤资讯】特邀重庆医科大学附属第一医院胃肠外科张军教授和肿瘤科李龙浩教授分享一例多线耐药的晚期GIST患者，接受瑞派替尼联合局部放疗治疗，病灶得到有效控制。

专家简介

张军教授

重庆医科大学附属第一医院胃肠外科主任医师/副教授, 硕士生导师

中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会委员
中国研究型医院学会糖尿病与肥胖外科专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤委员会委员
中国临床肿瘤学会胃肠间质委员会常委
中华医学会重庆微创外科分会常务委员胃肠学组组长
重庆抗癌协会胃癌专委会主任委员
重庆抗癌协会胃肠间质瘤副主任委员
中华慈善总会GIPAPAP胃肠间质瘤格列卫注册医师
中国癌症基金会胃肠间质瘤索坦注册医师
国际减重联盟（IEF）成员
《中华肥胖与代谢病电子杂志》编辑委会委员
《手术》电子杂志胃肠外科学编委
《Chinese Journal of Cancer Research》杂志编辑委员会委员

李龙浩教授

重庆医科大学附属第一医院肿瘤科医学博士，副主任医师，硕士研究生导师

研究方向：消化道肿瘤放化疗
重庆市抗癌协会化疗专委会常务委员
中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会委员
重庆市中西医结合学会放疗专委会副主委
重庆市医师协会放射治疗专委会近距离放疗学组副组长
重庆市医学会放射肿瘤治疗学分会委员

病例点评

张军教授点评

病例简介

基本情况

女性患者，62岁，2015年6月确诊腹腔间质瘤伴肝转移，予伊马替尼400mg/d，2019年11月腹壁脓肿窦道形成，在外院行“小肠肿瘤切除，横结肠造瘘”。术后病理：（空肠）GIST，约6cm×5cm×4cm，核分裂象5/50HPF。基因检测结果：c-KIT 11（K550-D579区段内del/lns，点突变），c-KIT 17 （D816V；D820Y；N822K；Y823D），术后继续伊马替尼400mg/d治疗。

后续治疗经过

肝转移灶局部治疗+伊马替尼治疗：

因肝转移灶破裂出血，分别于2020年8月和9月在外院行“经皮肝肿瘤超选择载药微球栓塞术”，术后给予伊马替尼600mg/d。2021年3月疾病进展，CT结果显示：肝右叶见一巨大低密度区，大小约14.2cm×10.0cm×12cm，右下腹壁见造瘘影，左腹术区条索影，周围软组织增多，附近与肠道分界欠清肿块影，大小约3.5cm×3.3cm。

二线瑞派替尼治疗：

患者入组瑞派替尼二线治疗中国桥接研究，2021年4月开始口服瑞派替尼150mg/d，治疗期间患者耐受良好，腹壁窦道无感染，出血等，窦口逐渐愈合。

瑞派替尼治疗期间的最佳疗效为疾病稳定（SD），2023年5月治疗25个月后，CT结果显示：肝右后叶见巨大囊实性肿块，肿块大小约12.1cm×10.3cm×12.6cm，右侧腹壁横结肠造瘘，造瘘口区肠壁未见明显增厚，左侧腹壁软组织增厚，肿胀，与邻近降结肠，空肠粘连，吻合口分界不清。疾病仍稳定。直到2023年11月CT结果显示：肝右叶肿块大小约13.7cm×12.3cm×13.8cm，切口旁大网膜类圆形肿块影，大小约2.3cm×3.0cm。邻近空肠受压，局部分界不清，明显强化。疾病进展出组，瑞派替尼治疗时间为31个月。

三线舒尼替尼治疗：

2024年2月患者在当地医院换用舒尼替尼 37.5mg/d，治疗期间电话随访得知患者造瘘口出血，每天20~30ml鲜血，贫血3级，血红蛋白63g/L，考虑出血原因是舒尼替尼的不良反应导致排泄次数增加，使造瘘口黏膜破损，经对症治疗后造瘘口出血停止。

2024年4月外院CT示：上腹前缘见大小4.9cm×4.7cm明显不均匀强化结节，肝右叶见巨大团块，最大截面约14.2 cm×13.9cm。病灶均较前增大。

2024年6月再次复查CT示：上腹前缘病灶大小5.6cm×5.4cm，肝右叶肿块约15.4 cm×13.9cm。病灶进一步增大。患者自行停用舒尼替尼后服用中药治疗。

瑞派替尼联合放疗治疗：

2024年12月患者病情加重再次来我科就诊，考虑给予瑞派替尼联合放疗治疗。放疗前CT评估：肝右叶肿块大小约16 cm×14cm, 大网膜区见类圆形软组织肿块影，右侧大小约2.5 cm×2.8cm，左侧大小约6cm×6.2cm，左侧另一个直径0.9cm, 均明显强化。于2025年1月3日至2025年2月2日，根据肿瘤大小，部位不同，在安全的前提下给予不同剂量放疗，同时口服瑞派替尼150mg/d。

患者对放疗耐受性良好，无特殊不良反应。放疗结束后继续口服瑞派替尼150mg/d。放疗后8周2025年3月31日CT评估：肝右叶肿块大小约14cm×11.2cm，囊性部分未见强化。右侧大网膜区囊状低密度影，大小约1.8cm×1cm，未见强化；左侧大网膜区软组织肿块影，大小约3.1cm×1.8cm，增强后似轻度强化。与放疗前相比，肝转移灶及左右大网膜区病灶明显缩小，其内强化成分减少，疗效评价为SD

2025年9月14日放疗后8个月复查CT示：肝右叶肿块大小约14cm×12cm，囊性部分未见强化。右侧大网膜区病灶大小约1.5cm×1cm，未见强化；左侧大网膜区病灶大小约3.1cm×1.9cm，增强后似轻度强化。疾病持续稳定，现继续服用瑞派替尼治疗，持续随访中。

专家点评

张军教授：

传统观念认为，GIST属于对放疗和化疗均不敏感的软组织肉瘤，加之腹腔内正常器官对放疗耐受较低。因此放疗虽然是许多肿瘤治疗的重要手段，但在GIST中的应用相对受限。NCCN指南仅推荐将放疗用于晚期GIST患者的姑息减症治疗^[1]。目前放疗用于GIST治疗的研究报道有限，大多是个案报道，仅2015年Joensuu等^[2]报道了一项前瞻性临床研究，纳入25例转移性晚期GIST患者并接受转移灶放疗，结果放疗部位的中位至进展时间显著延长。而既往放疗在GIST中应用较少的原因可能有：①GIST对放疗相对不敏感，常规剂量疗效有限；②复发转移部位多为肝脏和腹膜，范围广，正常组织耐受性差，因此传统放疗方式剂量较低；③多线靶向药物治疗耐药后，肿瘤往往多处复发，体积巨大，失去放疗时机；④既往高质量的研究证据不足；⑤医院MDT开展不够，无法筛选合适的患者。自2016年起，我科开始对多线治疗进展后无药可用的GIST患者开展挽救性放疗，令人惊讶的是放疗对大部分患者有效，这得益于近年来调强放疗和图像引导技术的不断提高，放疗越来越精准，可以使病灶接受足够高的照射剂量而正常组织受量反而更低。

受到临床实践的启发，我们开始思考放疗联合TKI治疗是否有协同作用，能够延缓患者疾病进展。有研究发现KIT抑制剂能够通过抑制DNA修复蛋白RAD51的表达，使DNA同源重组修复受损，从而增加放疗敏感性^[3,4]。瑞派替尼能够广泛抑制各种KIT原发和继发突变，是目前国内外指南推荐的晚期GIST四线治疗的标准治疗方案。对于KIT 11突变的患者，CSCO指南将其作为二线治疗的I级推荐^[5]。瑞派替尼还具有良好的安全性，患者的耐受性好，是联合治疗的理想选择。

本例患者为KIT 11+17突变，瑞派替尼二线治疗31个月后疾病进展，换用舒尼替尼三线治疗不能耐受，且快速进展。考虑到患者二线使用瑞派替尼疾病控制长达31个月，跟患者充分沟通后，我们尝试了瑞派替尼联合放疗的方案。完善放疗前评估，个性化制定放疗方案，给予腹腔病灶及肝脏转移灶不同剂量放疗，同时口服瑞派替尼 150mg/d。放疗后病灶明显缩小，没有明显不良反应，继续瑞派替尼单药治疗，疾病稳定至今已8个月，还在继续随访中。瑞派替尼联合放疗使得该患者的获得了更长的无进展生存期。为了进一步探索瑞派替尼联合放疗在中国患者中的可行性，我们开展了一项前瞻性，全国多中心的单臂临床研究，评估放疗联合瑞派替尼治疗不可切除晚期GIST的有效性和安全性（NCT06507683），希望为经多线治疗的晚期GIST患者争取更长的生存期和更高的生活质量。这项研究还在进行中，期待该研究能够为瑞派替尼联合放疗治疗晚期GIST提供有力的证据。TKI联合放疗的协同作用机制也有待进一步研究。

李龙浩教授：

自2016年至今，我院通过多学科共同协作，已经对80余例多线治疗失败的晚期GIST患者进行了放疗，发现90%的病例均对放疗有反应，并且能维持较长时间。这改变了我们对放疗不适用于GIST这种传统观念的看法。GIST对于放疗只是相对不敏感，它对射线的反应随剂量增大而增加。既往认为GIST对放疗不敏感的文献多在上世纪末和本世纪初，照射剂量过低，均低于50Gy，导致疗效有限。目前的放疗技术已经有了巨大进步，目前临床应用的调强放疗（IMRT），图像引导放疗以及其他放疗技术已经能够实现“高精度、高剂量、高疗效、低损伤”的精确化放疗，最大程度保护正常组织。与常规调强放疗相比同步推量调强放疗（SIB-IMRT）能够最大程度增加靶区剂量特别是肿瘤中心乏氧区域剂量，同时不增加周围正常组织的照射剂量，减少不良反应的发生率^[6]。该例患者我们针对不同部位病灶，甚至同一病灶不同部位，根据正常组织的耐受量，活动度的差异采用了不同的放疗剂量和分割模式，达到了治疗效果，而放疗毒副反应可控。这是以往的放疗理念和技术未做到的。

通过近几年的临床实践，对于放疗联合TKI用于晚期GIST治疗，我们总结了几点体会：1）GIST对放疗中度敏感，放疗疗效与剂量成正相关，剂量越高疗效越好。2）寡转移病灶放疗疗效好，局部控制均在1年以上。3）联用KIT抑制剂如瑞派替尼或伊马替尼时放疗毒副反应似乎更轻，患者耐受性更好。总而言之，TKI联合放疗治疗晚期GIST安全性可控，疗效与剂量有关。存在适合放疗的特异人群，其具体患者特征的描绘还需要更多的临床证据支持。

参考文献：

[1] NCCN clinical practice guidelines in Oncology Gastrointestinal Stromal Tumors(GIST), Version 1.2023

[2] Heikki Joensuu , Mikael Eriksson et al. Radiotherapy for GIST progressing during or after tyrosine kinase inhibitor therapy: A prospective study. Radiotherapy and Oncology 116 (2015) 233–238

[3] Choudhury A, Zhao H, Jalali F, Al Rashid S, Ran J, Supiot S, et al. Targeting homologous recombination using imatinib results in enhanced tumor cell chemosensitivity and radiosensitivity. Mol Cancer Ther. 2009;8(1):203–13

[4] Helen Zhao et al. The receptor tyrosine kinase inhibitor amuvatinib (MP470) sensitizes tumor cells to radio- and chemo-therapies in part by inhibiting homologous recombination. Radiother Oncol. 2011 Oct;101(1):59-65.

[5] 2025 CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南

[6] Cilla S, Deodato F, Ianiro A, et al. Partially ablative radiotherapy (PAR) for large mass tumors using simultaneous integrated boost: A dose-escalation feasibility study. J Appl Clin Med Phys (2018) 19(6):35–43. doi: 10.1002/acm2.12427

*以上信息涉及尚未在中国获批的产品/适应症。此信息仅作信息分享用途，不应被理解为这些产品/适应症在中国获批或注册。

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责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro

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