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免疫治疗“再挑战”：重启之路，机遇与风险并存

09月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，为广大患者带来了长期生存的希望。然而，在临床实践中，部分患者因不可耐受的免疫相关不良事件（irAEs）而被迫中断治疗。当irAEs得到有效控制后，这些患者是否能够以及如何安全、有效地“再挑战”ICIs治疗，成为临床医生面临的一大难题。

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临床困境：中断ICI治疗后的两难抉择

随着ICIs在各类实体瘤中适应症的不断拓宽，接受免疫治疗的患者数量迅速增长，随之而来的是irAEs发生率的攀升。当患者出现严重（≥3级）的irAEs时，暂停乃至永久停用ICIs，并辅以皮质类固醇等免疫抑制治疗，是临床常规处理手段。然而，对于那些曾从ICI治疗中获益的患者而言，中断治疗往往意味着疾病进展风险的增加。因此，在irAEs缓解后，是否重启ICI治疗便成了一个充满挑战性的临床决策。这一决策不仅需要平衡潜在的临床获益与irAEs复发的风险，还需综合考量多重因素。

指南推荐：需多维度评估，进行个体化决策

面对这一临床难题，美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等权威机构相继发布了指导建议，强调了“再挑战”决策的复杂性与个体化原则。

ASCO指南¹指出，决定是否重启ICIs是一项挑战，需要考虑诸多因素，包括：既往肿瘤的应答情况、初始治疗时长、irAE的类型与严重程度、irAE的缓解时间、是否存在其他替代疗法以及患者的体能状态等。对于初次ICI治疗已获得客观缓解的患者，鉴于其疗效可能具有持续性，ICIs“再挑战”或非必需（伴随毒性复发风险）；而对于尚未应答或应答不充分的患者，在irAEs可控的前提下，重启ICI治疗则可能是合理的选择。此外，部分患者在使用皮质类固醇后，其中重度irAE若能快速缓解，重启ICIs治疗的AE风险可能相对较低。

ESMO指南²同样强调，经历过3级或4级irAEs的患者在“再挑战”时面临着较高的严重毒性复发风险。因此，临床医生在决策时常表现出犹豫。平衡临床获益与治疗相关毒性的挑战巨大，该决策需依赖于多学科团队（MDTs）的讨论，并基于患者的具体情况进行“一对一”的个案分析。两大指南的核心共识在于：ICIs的“再挑战”决策没有“一刀切”的答案，必须在MDTs框架下，对患者的疗效与安全性进行全面的风险-获益评估。

从研究中看irAEs复发风险有多高以及ICIs再挑战的可能性

多项回顾性研究为我们揭示了“再挑战”后irAEs的复发规律。一项大型回顾性分析³显示，在超过6000例接受ICI“再挑战”的患者中，irAEs的总体复发率约为28.8%。不同类型药物的复发风险存在差异，抗CTLA-4单抗单药的复发率（47.4%）显著高于PD-1/PD-L1单抗（28.6%），ICIs联合治疗的复发风险为43.5%。

具体到不同类型的irAEs，研究⁴显示其复发风险也各不相同。数据显示，肾炎（50%）、皮肤毒性（44%）、结肠炎（39%）和关节炎（35%）等属于复发风险较高的类别。而诸如内分泌疾病（甲状腺功能异常、肾上腺皮质功能不全等）的复发风险相对较低，且通常易于管理。对于心肌炎、神经系统毒性等致命性或不可逆的irAEs，临床医生在考虑“再挑战”时则需极为审慎。

而尽管存在复发风险，但对于部分患者而言，“再挑战”确实能够带来再次缓解的机会。一项涵盖15项研究、442名非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Meta分析⁵显示，因irAEs而中断治疗后接受“再挑战”的患者，其客观缓解率（ORR）可达到20%。一项前瞻性II期临床研究⁶（WJOG9616L）为这一结论提供了更有力的证据。该研究纳入了60名既往接受过ICI治疗的复发性NSCLC患者，其中20名患者是因irAEs而停药。结果显示，这20名患者在接受纳武利尤单抗“再挑战”后，有15%的患者获得了客观缓解，且中位无进展生存期（mPFS）显著优于未曾出现irAEs的患者（4.1个月 vs 1.6个月）。这提示我们，对于那些曾因irAEs中断治疗的患者，“再挑战”不仅可行，甚至可能筛选出对免疫治疗更为敏感的优势人群。

未来方向：探索更安全的“再挑战”策略

如何进一步降低“再挑战”的风险，是未来研究探索的核心方向。目前，学术界提出了三种潜在的策略： 1. 药物类别转换（Class Switch）：例如，将原先使用的抗PD-1/PD-L1单抗更换为抗CTLA-4单抗，或反之。 2. 同类药物再次引入：在严密监控下，重新使用与初次治疗时相同类别的药物。 3. 预防性免疫抑制疗法：在重启ICI治疗的同时，给予预防性的免疫抑制剂，以期“先发制人”，控制irAEs的复燃。

已有初步研究⁷显示，针对免疫介导的腹泻/结肠炎（IMDC），在“再挑战”时联合使用维得利珠单抗（Vedolizumab），可将IMDC的复发率从50%显著降低至12.5%。同样，在处理胃肠道毒性时，联合英夫利西单抗（Infliximab）进行“再挑战”，观察到的复发率为0%⁸。这些探索性的研究为我们开辟了新思路，即通过精准的预防性干预，有望实现疗效与安全性的更优平衡。

总结

重启ICI治疗的决策是现代肿瘤临床实践中的一个重大挑战。当前的数据表明，约三分之一的患者在“再挑战”后会经历irAEs复发，但通过细致的患者筛选、风险分层和严密监控，这些风险在一定程度上是可控的。对于部分精选患者，“再挑战”能够带来明确的临床获益。未来，仍需更多前瞻性临床研究来验证不同“再挑战”策略的有效性，特别是探索预防性使用免疫抑制剂的价值，从而为更多患者安全、有效地延续免疫治疗的希望之路提供坚实的循证医学证据。

参考文献

1.Schneider et al. J Clin Oncol, 2023
2.Haanen et al. Ann Oncol, 2022
3.Dolladille et al. JAMA Oncol, 2020
4.L’Orphelin et al. BMJ Open, 2024
5.Xu et al. JTO CRR, 2022
6.Akamatsu et al. Clin Cancer Res, 2022
7.Abu-Sbeih et al. J Clin Oncol, 2019
8.Badran et l. JITC, 2019