每年，肺癌导致全球约180万人死亡，是癌症相关死亡的首要病因。尽管超过一半的肺癌患者确诊年龄在65岁以上，但老年患者在临床试验中常常被忽视，目前，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者，尚未建立明确的标准治疗模式。
此前，KEYNOTE-189研究提示帕博利珠单抗联合化疗（PCT）对65岁及以上的患者以及65岁以下的患者均有效；IMpower130和IMpower132研究的综合分析显示，阿替利珠单抗联合化疗（ACT）对比单纯化疗75岁及以上患者亚组中改善了总生存期（OS）。不久前发表的一项研究[1]，对比了ACT与PCT在治疗老年晚期或复发性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。
研究设计
这是一项多中心、回顾性队列研究，纳入了日本13家中心的患者。入选患者标准为65岁及以上，经细胞学或组织学确诊为晚期或复发性非鳞状NSCLC，且在2018年12月至2022年12月期间接受以下方案之一的一线治疗（EGFR突变或ALK融合患者被排除）：
·阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇（nab-PTX）；
·阿替利珠单抗联合卡铂和培美曲塞；
·帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞；
·帕博利珠单抗联合顺铂和培美曲塞。
研究者从病历中提取的临床数据包括年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟状态、基线间质性肺病（ILD）、临床分期、组织学、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达、EGFR突变、ALK重排、治疗方案、临床结果以及治疗相关不良事件（AEs）。根据RECIST 1.1评估疗效，肿瘤缓解由临床医生评估，并分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）或疾病进展（PD）。主要研究终点是经过倾向评分匹配（PSM）后接受PCT或ACT治疗患者的OS。次要终点包括3级及以上AEs和所有级别肺炎。
研究结果
患者基线特征
研究收集数据期间，总计412名晚期或复发性非鳞状NSCLC患者接受了上述方案之一的治疗，其中296名患者年龄在65岁及以上，排除了8名具有EGFR突变的患者（未发现ALK重排的患者），最终分析纳入了288名患者。
在这些患者中，223名接受了PCT治疗，65名接受了ACT治疗。经过倾向评分匹配（PSM）后，PCT组和ACT组分别纳入了54名患者。所有协变量的标准化平均差异（SMD）均小于0.2，表明匹配组之间达到了充分的平衡。PSM后，PCT组和ACT组的基线特征无显著差异。
疗效
PCT组和ACT组的中位随访时间分别为15.1个月和15.5个月（p=0.59）。PCT组和ACT组的中位免疫检查点抑制剂ICI治疗周期数分别为7.0（95% CI：2.25–12.5）和5.5（95% CI：1.25–11.8）（p=0.254）。
PCT组33名（61.1%）患者和ACT组38名（70.4%）患者发生了确认的OS事件。PCT组的中位OS为16.6个月（95% CI：10.9–39.1个月），ACT组的中位OS为16.6个月（95% CI：13.4–27.2个月）（HR 1.09；95% CI：0.68–1.74；p=0.72）。不同年龄组患者的中位OS如下：
·65-74岁 PCT组中位OS为16.6个月（95% CI：8.83个月–NR），ACT组中位OS为19.4个月（95% CI：13.4–42.9个月）（HR：1.09；95% CI：0.61–1.96；p=0.76）。
·≥75岁 PCT组的中位OS为17.1个月（95% CI：11.7个月–NR），ACT组中位OS为15.6个月（95% CI：11.5个月–NR）（HR：1.06；95% CI：0.48–2.33；p=0.89）。
两组间RECIST评估结果无显著差异。两组的客观缓解率（ORR）均为51.9%。
安全性
PSM前各组治疗相关的3级及以上AEs的总发生率无显著差异（PCT组：33.9%，ACT组：35.4%；p=0.95），但PCT组的肺炎发生率显著高于ACT组（29.4% vs. 4.6%；p<0.001）。
PSM后各组治疗相关的3级及以上AEs的总发生率同样无显著差异（PCT组：40.7%，ACT组：33.3%；p=0.55）。无论在65-74岁年龄亚组（40.0% vs. 40.0%；p>0.99）还是在≥75岁及以上年龄亚组（36.8% vs. 21.1%；p=0.47），这一结果均保持一致。
PSM后，PCT组所有级别治疗相关肺炎的发生频率显著高于ACT组（29.6% vs. 5.6%；p=0.002）。PCT组有11名患者发生3级及以上肺炎，其中包括1例5级肺炎。ACT组有1名患者发生1级肺炎，2名患者发生3级肺炎。在PCT组发生3级及以上肺炎的11名患者中，2名有基线ILD，其中包括发生5级肺炎的患者。相比之下，ACT组发生3级及以上肺炎的2名患者均无基线ILD。
在65-74岁亚组中，PCT组和ACT组肺炎的发生率分别为31.4%和5.7%；在≥75岁亚组中，PCT组和ACT组肺炎的发生率分别为21.1%和5.3%。
研究结果
这项研究显示，在真实世界环境中，对于日本的晚期非鳞NSCLC老年患者，ACT对比PCT，在带来相似的生存获益的同时，在治疗相关肺炎的发生风险方面更低。
专家点评
这项日本真实世界研究在65岁以上的老年非鳞NSCLC患者中对比帕博利珠单抗联合化疗与阿替利珠单抗联合化疗的疗效和安全性。老年患者是临床中经常遇到的一类特殊人群，由于其基线状况可能较差，可能难以耐受较强力的方案，因此治疗方案的选择更需谨慎。
此前，在IMpower130和IMpower132试验的综合分析中，接受ACT治疗的整体人群的中位OS为18.6个月，75岁及以上亚组的中位OS为28.2个月。在本次研究中，ACT组的中位OS为16.6个月，这一差异可能与入组患者的基线状况有关，这也更加提示了真实世界数据的重要价值。
本次研究中，经过PSM匹配后，ACT组和PCT组的患者中位OS并无统计学显著差异，但ACT组的治疗相关肺炎风险更低，这可能提示了阿替利珠单抗在安全性方面的优势，这将有力支持阿替利珠单抗联合化疗方案在老年患者中的应用。
当然，这项研究也存在局限性。首先，该研究作为一项回顾性队列研究，尽管使用了PSM来调整背景差异，但对于未包含在倾向评分协变量在内的其他变量，可能仍然导致选择偏差。其次，AEs的评估基于病历记录，然而AEs的发生率和严重程度则由不同的主治医生进行评估，并未经过独立的中央审查。此外，研究中应用的部分方案在一些国家尚未获批，但其已经在临床中获得应用。最后，不同化疗方案导致的肺炎风险差异可能也会影响研究结果，且研究仅纳入日本患者，对于其他人群患者的参考价值有限。
总之，研究在真实世界环境中评估了阿替利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期非鳞NSCLC老年患者的疗效和安全性，并指出了阿替利珠单抗联合化疗在治疗相关肺炎发生风险方面的安全性优势，这将为其临床应用提供一定参考。
[1] Kanaoka K, et al. A Multicenter, Retrospective, Real-World Study of Atezolizumab Plus Chemotherapy and Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Older Patients with Non-small Cell Lung Cancer, JTO Clinical and Research Reports (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2025.100891.
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