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十邑论坛第313期｜走进ASCO研究进展：探索免疫疗法中的罕见和严重毒性

09月23日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期论坛聚焦于2025年ASCO年会上免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中罕见和严重的免疫相关不良事件（irAEs）的话题，福建省肿瘤医院尹一教授对此展开了深入的讨论，旨在提升临床医生对这些高风险毒性的认识、诊断和管理能力。

尹一解读

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尹一

副主任医师

福建省肿瘤医院内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤标志青委会委员
福建省卫生基层协会基层肿瘤精准诊疗专委会常务委员
福建省抗癌协会癌痛专业委员会秘书
秘书海峡医药卫生协会胆道疾病专委会委员

核心要点

本次讨论强调了以下关键信息：

心肌炎和神经毒性是与死亡风险最高的irAEs之一。
严重的心肌炎和脑炎应使用免疫抑制剂治疗，具体方案需由肿瘤学家和器官专家（如心脏病学专家或亚专科医生）共同商讨。
早期和准确的诊断是优化治疗结果的关键，因为及时发现能显著改善患者预后。

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免疫检查点抑制剂毒性概述

免疫检查点抑制剂通过移除关键的负性免疫调节因子来触发抗肿瘤免疫反应，但同时也可能引发类似自身免疫的毒性，影响几乎所有器官系统。常见的irAEs通常发生在与环境有显著接触的器官，如皮肤、肺和结肠（表现为皮疹、肺炎、结肠炎等）。而脑炎、葡萄膜炎、心肌炎、胰腺炎/糖尿病、胃炎/黏膜炎、肾炎、神经毒性等则属于罕见副作用。尽管许多严重和致命的副作用属于罕见情况（肺炎可能是唯一例外），但其重要性不容忽视，因为它们可能导致患者长期残疾甚至死亡，并导致大量患者中断潜在的挽救生命的治疗。

数据显示，大多数严重的毒性仍源于抗PD-1单药治疗。虽然联合疗法的严重毒性发生率更高，但由于接受抗PD-1单药治疗的患者数量庞大，多数经历严重irAEs的患者仍是接受单药治疗的。值得注意的是，肌毒性（影响心脏和骨骼肌的副作用）的报告随着时间的推移而增加，这可能得益于识别度的提高和治疗的改善。

致命性irAEs的识别与时机

评估最严重毒性的一种方法是考察哪些毒性会导致患者死亡。药物警戒数据库的事件报告显示，心肌炎和脑炎的死亡率在所有irAEs类型中是最高的。心肌炎的死亡率在最新报告中为27.6%，相较于最初报告的50%有所下降，这预示着随着治疗的改善和认识的提高，死亡率有望进一步降低。其他高死亡率的毒性还包括重症肌无力和肌炎，它们常与心肌炎并发，共同构成“肌毒性”。

这些非常严重的毒性往往在治疗早期发生。单药治疗的中位发病时间约为40天，而伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的联合治疗中位发病时间更短，约为15天。心肌炎的发病中位数甚至不到一个月，患者可能仅接受一两次治疗后即出现。脑炎的发病分布稍宽，但多数病例也在前1至2个月内发生。因此，对刚开始免疫治疗的患者进行密切观察至关重要。

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病例分析：免疫相关心肌炎

病例介绍：M女士，66岁，10个月前诊断为转移性肺癌，一线化疗后进展，二线使用纳武利尤单抗治疗。她有红斑狼疮病史（主要表现为关节炎，服用羟氯喹），20年前因胸腺瘤接受过手术和放疗。心血管风险因素除年龄外无其他，多年服用β受体阻滞剂控制心动过速。

胸腺瘤与肌毒性：心肌炎和肌炎是与胸腺瘤特定相关的免疫不良事件，两者经常同时发生，被称为“肌毒性”。研究表明，与所有其他癌症相比，胸腺瘤与心肌炎和肌炎的关联性高出15-30倍。

临床表现与诊断： M女士在接受第三剂纳武利尤单抗后出现复视和亚急性、疼痛性、近端肌肉麻痹，随后出现急性胸痛和心电图异常（ST段抬高）。在免疫治疗后出现类似重症肌无力症状伴急性冠脉综合征症状时，应高度怀疑心肌炎。

诊断检查

超声心动图：评估射血分数，排除心力衰竭。

冠状动脉造影：排除急性冠脉综合征。

神经肌肉评估：评估肌毒性，特别是呼吸肌衰竭风险。

心脏磁共振成像（CMR）：可提供客观诊断支持，但可能存在假阴性或假阳性。

心内膜活检：确诊的金标准，但外周肌肉活检（取样大小更大）也可用于确认肌炎。

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M女士的冠状动脉造影结果正常，肌钙蛋白T水平极高，BNP升高，肌酸激酶（CK）非常高。超声心动图显示轻微异常左心室射血分数约为55%，伴有轻微尖端运动减弱。CMR显示延迟增强，支持诊断。

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生物标志物在诊断中的作用

肌钙蛋白T和肌钙蛋白I是重要的心脏标志物。虽然肌钙蛋白I被认为更具心脏特异性，但在免疫治疗引起的心肌炎中，应关注整体肌毒性。当肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、CK、AST和ALT等生物标志物同时升高时，对心肌炎的诊断具有高度特异性。一项对2400名前瞻性患者的研究显示，要明确诊断免疫相关心肌炎（通过活检证实），至少需要3个生物标志物（AST、ALT、CK和肌钙蛋白）同时升高。

肌钙蛋白T和肌钙蛋白I的动态变化模式也具有特异性。肌钙蛋白T水平可能持续升高长达一年，而肌钙蛋白I通常在两周后迅速转阴。当肌钙蛋白T保持极高水平而肌钙蛋白I开始下降时，强烈提示肌毒性。肌钙蛋白T也是一个良好的预后指标，当其水平超过参考值上限32倍时，75%的患者会发生主要不良心血管事件（MACE）。

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治疗策略的演变

最初的肿瘤学指南建议对所有级别的患者进行评估和干预，并使用类固醇激素，无效时增加剂量或使用其他药物。然而，在实际经验中，高剂量类固醇和血浆置换的早期治疗方案（如1克类固醇）导致了较高的肌毒性相关死亡率。

随后，治疗策略发生了显著改变。新的策略是停止使用高剂量类固醇和血浆置换，转而采用低剂量类固醇（每日最大剂量为每公斤体重1毫克），同时联合使用阿巴西普（一种CTLA-4融合蛋白，免疫激活的解毒剂）等。

总结与展望

免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著进展，但其罕见而严重的irAEs，特别是心肌炎和神经毒性，仍是临床面临的重大挑战。这些毒性发病急、致死率高，但早期和准确的诊断以及优化的治疗策略能够显著改善患者预后。未来的方向将是进一步完善诊断流程，探索更有效的免疫抑制剂组合，并加强多学科协作，为患者提供更安全、更有效的免疫治疗。

责任编辑：Nydia
排版编辑：xiaodong

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这些非常严重的毒性往往在治疗早期发生。单药治疗的中位发病时间约为40天，而伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的联合治疗中位发病时间更短，约为15天。心肌炎的发病中位数甚至不到一个月，患者可能仅接受一两次治疗后即出现。脑炎的发病分布稍宽，但多数病例也在前1至2个月内发生

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仲美玲

沭阳县中心医院 | 肿瘤内科

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