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中日韩个体化诊疗案例大赛经典赏析之十——驱动基因双突变，两种靶向药物均无效，个体化治疗的阿克琉斯之踵

2015年07月28日

作者：安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科

病史

女性，36岁
2014年5月因“刺激性咳嗽1月余”就诊我院；
查体：左颈部可触及约25px*25px大小淋巴结，质硬，稍活动，无压痛；右下肺呼吸音消失。
ECOG： 1分
既往无基础疾病，否认肿瘤家族史，否认放射线及毒物接触史，无吸烟史。

影像学

胸腹盆CT(2014.5.9)示：右肺占位，右侧胸腔积液，心包积液；

左颈部淋巴结活病理

左颈部淋巴结活切病理：转移性腺癌，符合肺腺癌转移。

基因检测（2014.5.16）：

EGFR（测序法）：exon19-del（+）、T790M突变（-）

EML4-ALK（RT-PCR法）：（-）

细胞学

诊断

右肺腺癌伴肺内、胸膜、心包、左颈部淋巴结转移 T4N1M1a，Ⅳ期
EGFRexon19-del（+），ALK(-)
ECOG：1分

一线治疗

2014年5月16日开始予以口服“吉非替尼 250mg QD”治疗
咳嗽胸闷症状改善不明显

病情变化

2014年7月24日因“突发胸闷呼吸困难半天”急诊入院
急诊B超示：

双侧胸腔积液（右侧：212.5px，左侧：60px）

大量心包积液（剑突下：D 94.75px，S 107.5px）

ECOG：3分

2014.7.24

处理

2014.7.24开始先后给予右侧胸腔置管及心包置管
反复引流血性胸水及心包积液
胸水及心包积液细胞学检查均查见：腺癌细胞
先后给予胸腔及心包内注入“DDP 20mg+白介素 300万u”各2次
处理后一般状况改善，ECOG 2分

二线全身治疗

2014.8.17开始行“培美曲塞（原研）0.74g d1+卡铂 0.5g d1”方案化疗1周期，未见化疗副反应。

二线治疗

胸水控制满意

肺部病灶稳定

二线治疗

病情变化

2015年1月，患者渐感胸闷、呼吸困难加重，伴咳嗽、咳少量白痰
2015年1月15日再次入院
查体：左颈部可触及黄豆大小淋巴结，两下肺呼吸音消失。

2015年1月15日CT

二次活检病理（左颈部淋巴结）

淋巴结活切组织EGFR基因检测

ALK及ROS1融合基因检测

EML4-ALK融合基因（RT-PCR）：阴性
ROS1（RT-PCR）：阳性

采用FISH方法对ALK和ROS1重新检测

三线治疗

右肺腺癌伴肺内淋巴道、胸膜、心包、颈部淋巴结转移 IV期
EGFRexon19-del（+），ALK(-)，ROS-1（RT-PCR阳性；FISH阴性），ECOG 3分
告知患者家属检测结果，家属考虑尝试靶向治疗。2015年1月25日开始口服克唑替尼250mg BID联合厄洛替尼 150mg QD治疗

循证医学证据

各大指南均推荐克唑替尼用于治疗ROS-1融合基因（+）NSCLC：

NCCN指南

晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）

CSCO中国专家共识

…

LCMC研究结果

60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益

患者一般状况恶化，症状持续加重。
2015年3月29日死亡。

思考1：关于靶向治疗耐药问题

原发性耐药是指存在EGFR敏感突变或ALK融合基因阳性，但使用EGFR-TK1或ALK抑制剂治疗后未见获益；
继发性耐药是指接受靶向治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等），而后恶化。分为：缓慢进展，快速进展及局灶进展。

原发性耐药

BIM（BCL-like11，也称Bcl-2-interacting mediator of cell death，为BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一）缺失多态性的EGFR 突变型肺癌患者对TKI 的治疗反应显著低于野生型患者，中国EGFR 突变患者的携带率为18．4％；故EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM，以发现原发性耐药患者。

思考2：关于双分子变异问题

关于双突变问题。
既往研究认为EGFR和ALK为互斥的。
广东省人民医院977例患者的检测数据显示EGFR突变和ALK重排共存的约占1。3%（13/977）
EGFR突变患者中约3.9%合并ALK重排。
ALK重排患者汇总18.6合并EGFR突变。
目前尚未见EGFR突变和ROS1重排共存的报道。

思考2：关于双分子变异问题

EGFR突变和ALK融合同时共存于少数的NSCLC，提示两者可能不是互相排斥的。
双分子变异患者对EGFR-TKI的疗效与EGFR突变者相似，对哪种TKI有效可能取决于EGFR磷酸化水平。
双分子变异患者目前尚无明确的治疗策略。

思考3：关于驱动基因分子检测问题

驱动基因的分子检测方法

病史及经验总结

36岁女性患者，右肺腺癌伴左颈部淋巴结、肺内淋巴道、心包、胸膜转移；EGFR（+），ALK（-），ROS-1（+）；
一线采用吉非替尼口服6周后病情进展，二线采用贝伐单抗联合培美曲塞、卡铂治疗，PFS5月；
三线采用厄洛替尼联合克唑替尼双靶向治疗无效；
由于报道较少，共存型患者的分子病理特点是由肿瘤本身存在异质性或者细胞生物特性引起，还是检测手段导致假阳性的出现目前尚不清楚，值得进一步探讨。

案例总结

ROS1突变大约存在于1.6%的NSCLC患者中，有报道在EGFR/KARS/ALK三阴性的患者突变率可达到2.5%。EGFR突变与ROS1融合共存的案例尚未见大量文献报道。2015年ASCO大会上发表了一篇摘要（e19003，Rui-lian Chen, Jin-Ji Yang, Xu-Chao Zhang），在708例非小细胞肺癌患者中，发现4例同时携带有ROS1融合和EGFR双突变的患者，其中3例为EGFR 19外显子缺失突变，1例为20外显子插入突变。在该项报道中，ROS1/EGFR双突变对吉非替尼显示出疗效。双突变患者目前尚无明确的治疗策略。

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