间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键治疗靶点。第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼的III期CROWN研究彻底改变了该领域的治疗前景。近期在2025年CSCO年会上公布的CROWN研究亚洲亚组5年随访数据1显示，洛拉替尼一线治疗亚洲亚组患者的5年无进展生存（PFS）率达到了63%，其中中国人群数据尤为突出，5年PFS率更是高达70%。这一系列数据是在全球人群5年PFS率60%的卓越基础上实现的又一突破，随访5年，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，这是迄今为止报道的单药靶向治疗晚期NSCLC以及所有转移性实体瘤中最长的PFS，为晚期NSCLC靶向治疗树立了新标杆，为ALK阳性NSCLC患者带来了“临床治愈”的希望2。为此，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院范云教授，剖析该研究对临床实践的深远影响，以期推动我国ALK阳性晚期NSCLC治疗策略的优化。
浙江省肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
卓越且持久的全身疗效奠定一线首选地位，中国患者5年PFS率达70%
CROWN研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效与安全性。研究共纳入296例既往未接受过系统性治疗的IIIB/IV期ALK阳性NSCLC患者，亚洲患者共120例，其中包括20例中国大陆患者。允许无症状的经治疗或未经治疗的脑转移患者入组。所有患者按1:1的比例随机分配至洛拉替尼组（100 mg，每日一次）或克唑替尼组（250 mg，每日两次）。研究根据基线是否存在脑转移以及种族（亚洲vs非亚洲）进行分层。研究的主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS。本次在CSCO上公布的是针对亚洲亚组5年随访的最新事后分析结果，并且首次更新了中国人群详细数据。数据截止至2023年10月31日，疗效评估由研究者完成。
CROWN研究5年随访结果显示，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，而克唑替尼组为9.1个月；洛拉替尼将疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19），5年PFS率高达60%。这一里程碑式的数据，标志着ALK阳性NSCLC的治疗进入了新的高度。
在2025年CSCO年会上公布的亚洲亚组（n=120）数据中，洛拉替尼的疗效与全球数据高度一致。中位随访62.4个月后，洛拉替尼组的中位PFS同样未达到（NR; 95% CI, 64.3-NR），显著优于克唑替尼组的9.2个月（95% CI, 7.2-12.7），HR为0.22（95% CI, 0.13-0.37）。经过5年长随访，亚洲亚组中洛拉替尼治疗的患者仍有63%未发生疾病进展或死亡。
尤为值得关注的是本次会议上重点分析的中国人群（n=20）数据。结果显示，中国患者从洛拉替尼治疗中的获益甚至更为突出。洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，而5年PFS率达到了70%，HR为0.19（95% CI, 0.05-0.75）。这些数据强有力地证实，洛拉替尼作为一线治疗方案，能为中国ALK阳性晚期NSCLC患者带来持久出色的生存获益。
在基线无脑转移的患者中，亚洲亚组和中国人群中洛拉替尼组的5年PFS率分别为64%和75%，持续展现出更优的PFS获益。
亚洲亚组洛拉替尼经确认的客观缓解率为81%(95% CI, 69–90)，中国人群洛拉替尼经确认的客观缓解率高达90% (95% CI, 55.5–99.7)。亚洲亚组和中国人群中，洛拉替尼缓解持续时间均仍未达到(95% CI, NR–NR)。随访5年，洛拉替尼显示出卓越且持久的全身缓解，亚洲亚组和中国人群保持一致。
范云教授：CROWN研究5年随访数据，尤其是中国人群70%的5年PFS率，其临床意义是极其深远的。作为关键的本土证据，此次中国人群的长期随访数据完善了洛拉替尼在中国应用的循证链条。这一结果证实了洛拉替尼在中国ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的核心地位。能够将半数以上的患者带入超过5年的长期无进展生存阶段，这彻底改变了我们对ALK阳性晚期NSCLC预后的预期，使得“慢病化管理”向“追求临床治愈”的目标迈出了坚实一步。
高效颅内守护，5年零脑转移，实现从“治疗”到“预防”的突破
脑转移是ALK阳性NSCLC患者治疗中的棘手难题，约50%-60%的患者在病程中会出现脑转移。洛拉替尼凭借其出色的血脑屏障穿透能力，在颅内病灶的控制上展现出色优势。
基线无脑转移人群：有效预防新发脑转移
对于初治时无脑转移的患者，预防新发脑转移是提升总生存和生活质量的关键。CROWN研究亚洲亚组数据显示，在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组的5年脑转移累积发生率仅为0%。中国人群的数据也显示了同样的结果，5年脑转移累积发生率为0%。这表明洛拉替尼可有效预防新发脑转移。
亚洲亚组中洛拉替尼组的中位至颅内进展时间仍未达到，5年无颅内进展率98%
随访5年，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到(95% CI, NR‒NR) ,仅1例患者发生颅内进展。洛拉替尼组5年无颅内进展率98% (95% CI, 84–100) ，克唑替尼组为16% (95% CI, 4–36)。尽管每8周进行一次肿瘤评估包括头颅影像学 (MRI) 检查，洛拉替尼组颅内进展发生率仍很低。这意味着绝大多数患者，无论基线有无脑转移，在长达5年的治疗期间颅内病灶都得到了持续稳定的控制。
范云教授：颅内控制是评价ALK-TKI疗效的核心维度之一。洛拉替尼的颅内疗效数据，支持了临床治疗理念的一次重要转变——从被动“治疗”已发生的脑转移，迈向了主动“预防”脑转移的发生。CROWN研究中最令人印象深刻的数据之一，便是在基线无脑转移的亚洲亚组患者中，洛拉替尼实现了5年0%的脑转移累积发生率。这一结果表明，早期应用洛拉替尼能够极大程度地预防新发脑转移，从而可能改变该疾病的自然进展过程。此外，随访5年，亚洲亚组中洛拉替尼组的中位至颅内进展时间仍未达到，5年无颅内进展率98%。这种“预防”与“控制”并举的双重颅内获益，解决了临床中的核心痛点，意味着无论患者初诊时颅内状态如何，我们都有了更可靠的策略来确保长期的颅内稳定，为患者赢得高质量的长生存奠定了坚实基础。
长期安全性良好，多维管理策略确保治疗行稳致远
随着治疗时间的延长，药物的长期安全性成为临床关注的焦点。CROWN研究亚洲亚组5年随访数据显示，治疗时间和随访时间增加后，洛拉替尼未出现新的安全信号。安全性与全体人群保持一致，大部分不良反应经过剂量调整可有效控制或者恢复。
与全体人群一致，亚洲亚组中高胆固醇血症与高甘油三酯血症是常见不良反应。这些不良反应绝大多数为1-2级，可通过暂停用药、剂量调整或对症支持治疗得到有效控制。值得注意的是，洛拉替尼组的心血管AE发生率（27%）与克唑替尼组（32%）相似。高脂血症患者中，洛拉替尼心血管不良事件发生率（27%）低于克唑替尼组（67%）。亚洲亚组随访5年，洛拉替尼导致的高脂血症并未增加心血管AE发生风险。
洛拉替尼组因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药率仅为5%，远低于其带来的巨大临床获益，充分证明了其良好的风险-获益比。
临床实践中，对于洛拉替尼的不良反应谱，已有成熟的管理策略。多份中国专家共识，如《洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）》3、《多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识》4以及《洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识》5等，为临床医生提供了详尽的指导。共识强调了治疗前基线评估、定期监测（如血脂、体重等）、以及多学科团队（MDT）合作的重要性。通过规范化的管理流程，高脂血症等AE均可得到有效控制。
范云教授：任何药物都伴随着不良反应，关键在于我们是否能够有效管理。洛拉替尼的5年安全性数据给我们吃了一颗“定心丸”，即长期用药是安全的。其AE谱系的特点是“可预见、可监测、可管理”。国内多部专家共识的出台，已经为我们构建了标准化的管理路径。临床医生需要做的，是加强学习，熟悉这些管理策略，并在用药初期就对患者进行充分教育和密切监测。5%的低永久停药率有力地说明，只要进行积极主动的管理，绝大多数患者都能耐受并长期从洛拉替尼治疗中获益。因此，我们不应因为对不良反应管理的顾虑而错失最佳的一线治疗时机，而应在一线尽早启用好药，从而为患者锁定实现高质量长生存、乃至追求“临床治愈”的宝贵机会。
1. 周清, 等. 洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗亚洲ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）: 来自CROWN研究5年随访结果. 2025 CSCO.
2. Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
3. 李峻岭，等.《洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）》.
4. 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会，等.《多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识》.
5. 周清，等.《洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识》.
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