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钟华教授：从《Science》到JACKPOT37（JAK-I），JAK1抑制剂联合抗PD-1单抗开启NSCLC免疫耐药全新探索

09月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已广泛应用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，显著改善患者生存。然而，一线ICIs治疗后耐药的NSCLC患者仍面临治疗选择有限、预后不佳的困境¹。因此，如何延缓和克服免疫治疗耐药成为肺癌领域亟待解决的问题。临床前及早期临床数据均显示，JAK抑制剂联合抗PD-1单抗具有协同效应，为免疫耐药人群提供新的治疗思路^{2, 3}。尤其是，2024年发表于《Science》的两项重磅研究表明^{3, 4}，这一联合策略不仅在血液肿瘤中展现出逆转耐药的潜力，也在NSCLC一线治疗中通过协同作用显著延长了患者生存，提示其在实体瘤治疗中具有突破性前景。

在此背景下，上海市胸科医院钟华教授团队牵头开展了 JACKPOT37（JAK-I）研究，聚焦全新JAK-STAT信号通路，尝试以高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼联合抗PD-1单抗的创新疗法⁵，探索破解NSCLC免疫耐药的新路径。近日，该研究在2025年世界肺癌大会（WCLC）上首次公布初步结果，为免疫耐药治疗提供了机制驱动的新思路。本文特邀研究PI——钟华教授，从机制驱动出发，结合研究初步数据，深入解读“JAK抑制剂联合ICI”联合策略的应用潜力及未来意义。

钟华教授

主任医师、博士研究生导师

上海市胸科医院呼吸内科科主任
上海卫生健康领军人才
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会常委
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金4项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”

JACKPOT37（JAK-I）研究速览：

戈利昔替尼联合抗PD-1单抗用于经抗PD-1单抗治疗的晚期NSCLC的1b期研究⁶

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2025WCLC摘要编号# P1.11.74

研究设计

● 这是一项Ib期、单中心、单臂的探索性临床研究，入组人群为既往接受抗PD-1单抗单药或联合含铂化疗方案的晚期NSCLC患者

● 剂量爬坡阶段采用BOIN设计（Bayesian Optimal Interval，贝叶斯最优区间法），以确定推荐的扩展期联合剂量

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图1. 研究设计

研究结果

● 入组患者：在BOIN剂量爬坡阶段，共入组6例患者

➢ 3例患者，每日接受戈利昔替尼75 mg联合抗PD-1单抗（Dose 1部分）；
➢ 3例患者，每日接受戈利昔替尼150 mg联合抗PD-1单抗（Dose 2部分）。

● 安全性：在75mg组（n=3）患者中，未观察到剂量限制性毒性（DLT），治疗期间出现的不良事件（TEAEs）均为1-2级，主要包括轻中度血液学毒性（如中性粒细胞减少）、乏力及皮疹等；在150mg组（n=3）患者中，同样未观察到DLT，TEAEs也均2级，常见事件包括血小板减少、贫血及轻度转氨酶升高。

● 结论：戈利昔替尼每日150mg联合抗PD-1单抗在免疫耐药NSCLC患者中耐受性良好，在剂量爬坡阶段未观察到DLT。后续入组患者将接受戈利昔替尼150mg每日联合抗PD-1单抗治疗。

专家点评

克服IO耐药，为何选择“JAK抑制剂+抗PD-1单抗”？

钟华教授： 免疫治疗时代耐药仍是NSCLC领域无法回避的难题，我们之所以尝试JAK抑制剂联合抗PD-1单抗这一疗法，源于对IO耐药机制的理解。基础研究提示γ-干扰素（IFN-γ）介导的JAK-STAT信号通路过度激活是肿瘤免疫耐药的关键驱动因素之一：在杀伤肿瘤细胞的过程中，效应T细胞会分泌IFN-γ，适度分泌IFN-γ可增强抗原呈递、募集免疫细胞并诱导肿瘤细胞凋亡；但若IFN-γ持续释放，则会导致JAK-STAT信号通路过度激活，促使T细胞抑制信号受体配体（如PD-L1、LAG-3等）表达上调，诱导效应T细胞耗竭，最终介导肿瘤免疫耐药^{7, 8}。

因此，如果能够借助药物在合适时机阻断该信号通路，有望避免T细胞过度耗竭，恢复抗肿瘤免疫反应，延缓或逆转耐药。换句话说，JAK抑制剂可以促使“疲惫”的免疫细胞得到功能恢复或维持，更持久地攻击肿瘤。这一假说被临床前研究验证：ICI 序贯 JAK 抑制剂，可延缓免疫耐药的出现²；且ICI联合 JAK 抑制剂具有协同效应，可进一步增强抗肿瘤免疫疗效⁹。这些前期探索正是“JAK抑制剂+抗PD-1单抗”联合策略重要的理论基础。

图2. JAK抑制剂逆转T细胞耗竭6-7.png

图2. JAK抑制剂逆转T细胞耗竭^6-7

为何选择高选择性JAK1抑制剂--戈利昔替尼作为联合方案中的关键一环？

钟华教授：选择JAK1抑制剂是基于疗效与安全性的权衡考量。JAK家族成员中，JAK1/2是介导免疫耐药信号的核心。选择性抑制JAK1既能有效阻断IFN-γ相关耐药信号通路，又能减少因抑制JAK2对造血功造成的不良影响，从而提升安全性。国际上已有探索性临床研究为这一思路提供初步验证--2024年《Science》同期发表的两项研究提示JAK抑制剂联合抗PD-1单抗在血液肿瘤中可逆转免疫耐药并带来具有临床意义的疗效信号；在NSCLC一线免疫治疗中，联合JAK抑制剂展现出协同抗肿瘤效应、延缓耐药并体现长期生存潜力^{3, 4}。

目前已有多种JAK抑制剂在研或上市，而本研究选择戈利昔替尼的原因在于其独特的分子机制优势与临床基础。戈利昔替尼作为高选择性JAK1抑制剂，几乎不作用于其他同家族成员（JAK2/JAK3/ TYK2）。其分子设计保证对JAK1的强抑制活性，同时降低对JAK2的抑制，在阻断IFN-γ相关通路时靶点更明确。这一特性不仅减少了作用于其他家族成员引起的毒副反应，还拓宽了治疗窗口、最大程度发挥抗肿瘤疗效。

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图3. 戈利昔替尼药物结构与JAK1抑制剂选择性对比^10-12

在临床层面，戈利昔替尼已在血液肿瘤中验证了其疗效与安全性。在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的关键研究中，其通过有效抑制JAK-STAT信号通路使肿瘤实现显著缓解¹³，并于2024年在中国获批用于复发/难治PTCL的治疗，为其拓展至实体瘤领域奠定了坚实基础。

同时，早期实验提示戈利昔替尼联合ICI在EGFR野生型肺癌小鼠模型中产生显著协同效应¹⁴，契合其在NSCLC免疫治疗中逆转免疫耐药、协同抗肿瘤的应用设想。因此，选择戈利昔替尼作为联合方案中的JAK1抑制剂，可谓“水到渠成”。这种基于机制驱动与药物选择性的“双重逻辑”，正是JACKPOT37（JAK-I）研究设计的核心理论基础。

JACKPOT37（JAK-I）初步数据显示良好耐受性，为后续研究奠定基础

钟华教授：在研究剂量爬坡阶段，我们观察到戈利昔替尼联合抗PD-1单抗在经免疫治疗耐药的NSCLC患者中总体耐受性良好，未出现意外的安全性信号6，这印证了这一创新方案的临床可行性，为研究进入扩展阶段提供了信心和依据。在顺利完成首要安全性评估节点后，观察到戈利昔替尼150mg剂量组安全性良好，不良事件均为1-2级，未观察到DLT，因此，“戈利昔替尼150mg”作为后续扩展阶段推荐剂量，将纳入更多患者以进一步验证这一创新方案的疗效。

此外，我们也计划结合免疫学分析、同步展开生物标志物探索，回答“患者免疫相关标志物如何动态变化，以及这些变化与联合方案疗效之间存在何种关联?”这一关键科学问题。

未来展望：逆转免疫耐药的新思路

钟华教授：从去年发表于学术顶刊《Science》的重磅研究，到今年WCLC大会上首次公布JACKPOT37（JAK-I）临床数据，我们见证了“JAK抑制剂+抗PD1单抗”这一构想从理论逐步走向临床实践。今后若有更多研究证据验证高选择性JAK1抑制剂联合抗PD-1单抗可“重启”机体免疫系统、逆转免疫耐药，有望填补NSCLC免疫耐药后的治疗空白，也可能树立“新机制驱动型联合治疗探索”新范例。展望未来，期待亦有研究能探索这一创新疗法，在驱动基因阴性NSCLC一线治疗中的临床应用价值、以延缓免疫治疗耐药的发生、造福更多患者，并为这一国际前沿领域的探索贡献中国力量。

参考文献

1. Passaro A, et al. J Clin Oncol. 2022.
2. Benci, J.L., et al. Cell. 2016.
3. Mathew Divij, et al. Science. 2024;384(6702):eadf1329.
4. Zak J, et al. Science. 2024;384(6702):eade8520.
5. Zhong H, et al. 126TiP, ELCC 2024.
6. Zhong H, et al. P1.11.74, WCLC 2025.
7. Vesely MD, et al. Annu Rev Immunol. 2022 Apr 26;40:45-74.
8. Chinese Journal of Lung Cancer, 2021, Vol 24, Issue 2, p112.
9. Chunwan Lu, et al. Oncoimmunology, 2017.6(3): e1291106.
10. Covington M, et al. Eur J Pharmacol. 2020 Oct 15;885:173505.
11. Zeidan AM, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022.
12. 芦可替尼说明书.
13. Song Y, et al. Ann Oncol.2023 Sep 4:S0923-7534(23)00828-1.
14. Data on File.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro

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