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2025 CSCO年会｜对话郭晔教授：从双特异性抗体到ADC，解码头颈鳞癌治疗新策略

09月18日

审校：郭晔教授

第 28 届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于 2025 年 9 月 10 日至 14 日在山东济南成功举办。本届年会以“规范诊疗，创新引领”为主题，汇聚全球肿瘤领域知名专家学者，共同分享前沿研究成果与临床实践经验。9 月 12 日的头颈肿瘤专场中，同济大学附属东方医院郭晔教授以《双特异性抗体在复发转移性头颈部鳞癌的研究进展》为题作精彩报告，引发与会者广泛关注与热烈讨论。会议期间，【肿瘤资讯】特邀郭晔教授进行专访，围绕头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）双抗治疗的机制特征、安全性管理、ADC 药物应用前景及未来 HNSCC 联合治疗格局等前沿话题，展开深度对话。

破局耐药：新一代抗EGFR双抗的机制与临床进展

Q1. EGFR是HNSCC中一个至关重要的靶点，但传统抗EGFR单抗会面临耐药等问题。能否请您谈谈，新一代双特异性抗体如何通过差异化作用机制克服这些挑战？目前有哪些代表性药物正改变临床实践格局？

郭晔教授：当前，以抗 PD-1 单抗为代表的免疫治疗与以抗 EGFR 单抗为代表的靶向治疗，已共同构成复发 / 转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）的标准治疗基石。近年来，免疫疗法更在局部晚期患者的围手术期治疗中取得突破，获美国 FDA 批准应用。本次 CSCO 头颈肿瘤专场中，我重点介绍了双特异性抗体，尤其聚焦于针对 EGFR 靶点的新一代药物。

EGFR 是头颈部鳞癌最关键的靶点之一，其表达水平在所有实体瘤中位居前列，因此有效抑制 EGFR 信号通路，对控制肿瘤增殖与转移至关重要。然而，传统 EGFR 单抗在临床应用中，难免遭遇原发性或继发性耐药难题。对此，近年来多款抗 EGFR 双抗通过双靶点协同作用，从不同机制层面突破传统单抗的耐药局限。例如，已在非小细胞肺癌领域获批的埃万妥单抗（EGFR×c-MET 双抗），目前针对 HNSCC 的关键注册临床研究正在推进，前景值得期待；国外两款在研EGFR双抗——BCA101（EGFR/TGF-β 双抗）与MCLA-158（EGFR/LGR5 双抗），设计逻辑各有侧重：前者在靶向 EGFR 的同时，可中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子TGF-β，通过“改造”微环境增强抗肿瘤免疫应答；后者除抑制EGFR 外，还能靶向肿瘤干细胞表面标志物LGR5，通过调节Wnt信号通路从源头上抑制肿瘤自我更新与复发。

令人鼓舞的是，这三款代表性抗EGFR双抗均已进入Ⅲ期临床开发阶段，探索一线治疗中联合免疫检查点抑制剂的疗效，部分研究也显示其在后线治疗中具有良好的挽救价值。因此，我预计在不久的将来，这类新一代双特异性抗体中有望出现可改变 R/M HNSCC 一线治疗现有格局的药物。

平衡之道：抗血管生成相关双抗的疗效与安全性考量

Q2. 除抗EGFR双抗外，另一大类免疫相关的双抗（如PD-1/CTLA-4或PD-1/VEGF）也备受关注。在HNSCC中，这类双抗（尤其联合抗血管生成机制药物）的应用，面临哪些独特的安全性问题？应如何针对性调整策略，以平衡疗效与风险？

郭晔教授：双特异性抗体的另一重要研发方向，是基于免疫检查点分子的联合，例如已在多个瘤种获批的PD-1/CTLA-4或PD-1/VEGF双抗。这类药物的核心设计思路是协同增强抗肿瘤免疫效应，部分药物还整合了抗血管生成作用。但在HNSCC这类疾病中，联合抗血管生成机制需给予额外的安全性考量。头颈部肿瘤（尤其是鳞癌）的原发灶多位于黏膜表面，血管丰富且易破溃，因此抗血管生成治疗可能增加患者出血风险，这是临床必须正视的挑战。目前，部分新型双抗正通过优化设计，尝试在保留疗效的同时降低此类毒副反应。

总体而言，无论是基于EGFR还是PD-1的双特异性抗体，在头颈肿瘤的初步探索中，大多展现出疗效优于单药单抗的趋势。但在临床实践与试验设计中，关键在于如何精准“排兵布阵”并做好风险管控。需对特定高风险人群保持警惕，例如肿瘤进展迅速、侵犯大血管或本身存在出血倾向的患者，选择联合抗血管生成机制药物时应格外谨慎。未来临床试验需在入组/排除标准上进行更精细化设计，以保障患者安全，进而更好地平衡疗效与风险。

精准之困：缺乏特异性靶点下的联合策略与风险管理

Q3. 与其他瘤种相比，HNSCC似乎缺少高频、特异性驱动基因，这为新药研发与毒性管理带来了挑战。这对未来探索联合治疗策略以及新药临床试验的风险管理，提出了哪些特殊的要求？

郭晔教授：的确，尽管肿瘤治疗已全面进入精准诊疗时代，但与肺癌、乳腺癌等瘤种相比，HNSCC 相对缺乏高频、特异性极强的驱动基因。目前临床应用的EGFR、PD-L1等靶点，仍属于广谱范畴。不过，通过基因组学分析我们发现，头颈肿瘤中存在一些较常见的通路异常，例如细胞周期相关（如Cyclin D1扩增）或PI3K信号通路改变。因此，如何将针对这些通路的靶向药物，与现有标准治疗（如免疫治疗或抗EGFR治疗）有效联合，是未来重要且充满挑战的探索方向。

另一方面，不良反应管理始终是HNSCC治疗的难点。该类患者群体具有特殊性：许多患者在接受后线治疗或参与临床试验前，已历经多轮外科手术与高强度放射治疗，这些既往治疗或多或少会导致身体机能受损，例如存在严重吞咽功能障碍、营养不良、局部感染或出血风险等。这种基础状况使他们在接受新药治疗时，更易出现非预期毒副反应。

因此，这对未来的临床研究提出了更高的要求。首先，需要在临床试验的入排标准上更加严格，对患者的器官功能、体能状态和合并症进行更周全的评估。其次，需要加强多中心临床试验的协同合作，统一对高危患者的筛选标准和风险管理预案，从而在探索新疗法的同时，最大限度地保障患者安全。

未来格局：ADC与双抗协同，迈向HNSCC“去化疗”时代

Q4. 除双抗外，ADC药物等新疗法也在HNSCC领域取得突破性进展。您如何看待未来HNSCC的治疗格局？双特异性抗体、ADC药物及其他新兴疗法将如何定位，实现优势互补？

郭晔教授：毫无疑问，ADC是继免疫检查点抑制剂之后，近三年来肿瘤药物研发领域最为炙手可热的方向。除大家熟知的抗HER2 ADC 外，膀胱癌领域的 Nectin-4 ADC、肺癌与乳腺癌领域的 TROP2 ADC，以及在小细胞肺癌中探索的 B7-H3、DLL3 等新靶点ADC，已呈现“百花齐放”态势，并在特定瘤种中持续取得突破。

头颈鳞癌的特点是肿瘤抗原表达谱广泛。我刚才提到的多个ADC靶点，在头颈鳞癌中均有不同程度的表达。但这也带来了挑战：这些抗原虽有表达，但表达强度往往为中低水平，且存在异质性，不像某些肿瘤在特定抗原上呈现出均一、超高的表达。这就解释了为何许多ADC药物在头颈肿瘤中的单药疗效目前多处于中等水平。同时，由于头颈肿瘤相对少见，很多ADC药物的研发会优先布局大瘤种，成功后再拓展至头颈肿瘤领域。

因此，我认为联合治疗是解锁ADC在头颈鳞癌中潜力的关键，尤其看好ADC药物与免疫检查点抑制剂、或与新一代双特异性抗体（特别是抗 EGFR 双抗）的联合方案。

展望未来，HNSCC 领域有望迈入“去化疗”时代。HNSCC患者（尤其是经多线治疗者）对传统细胞毒化疗的耐受性普遍较差，而ADC药物凭借靶向递送特性，具备替代传统化疗、成为新联合治疗基石的巨大潜力。我相信，ADC药物与免疫疗法（包括双抗）的优化组合，将是未来HNSCC治疗格局演变的核心方向。

郭晔

主任医师、教授

同济大学附属东方医院
新药一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会前任主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国医促会鼻咽癌防治分会副主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-ZXY