双载荷抗体药物偶联物（ADCs）进入首个临床试验，肿瘤治疗迎来新突破？

在HER2靶点抗体偶联药物（ADC）竞争白热化之际，肿瘤治疗的下一代技术角逐已正式开启。2025年，两款搭载双重载荷的ADC率先进入癌症临床研究阶段，数十家生物医药企业紧随其后推进相关研发，使此前局限于实验室的“双载荷ADC”技术，迅速成为行业关注的新焦点。

双载荷ADC是一种新型抗体药物偶联物，通过在抗体上连接两种不同的弹头（ payload ）来治疗肿瘤。

单载荷瓶颈凸显，双载荷技术或破解耐药难题

ADC凭借“抗体靶向递送化疗药物”的独特机制，在精准杀灭癌细胞的同时减少传统化疗副作用，已成为癌症治疗领域的重要技术方向。但当前单载荷ADC仍面临三大核心挑战：

1. 肿瘤反应有限，部分实体瘤对现有ADC药物无响应；

2. 患者易出现复发，癌细胞可通过基因突变、激活替代信号通路等方式产生耐药；

3. 载荷类型集中，多数ADC依赖TOP1抑制剂或微管抑制剂，一旦产生耐药，同类药物往往失效。

为突破上述瓶颈，成都康弘生物团队率先探索双载荷策略，其研发的KH815已进入Ⅰ期临床。该药物采用“TOP1抑制剂+RNA聚合酶Ⅱ抑制剂”的双载荷组合：前者为ADC领域常用的依喜替康，可干扰DNA复制；后者为从中药雷公藤中提取的雷公藤甲素，能阻断癌细胞转录过程，二者形成“DNA复制-转录”双重抑制。

值得关注的是，依喜替康与雷公藤甲素均具备纳摩尔级 potency，可避免因载荷活性差异导致的“弱载荷无效、强载荷毒性放大”问题。同时，团队通过差异化 linker设计实现“错峰释放”：依喜替康的linker稳定性较高，需ADC进入癌细胞后才释放，确保靶向杀伤；雷公藤甲素的linker在肿瘤微环境中即可断裂，提前清除周围癌细胞，增强“旁观者效应”，覆盖未被靶向的癌细胞。

动物实验结果显示，在对现有TROP2 ADC（如Sacituzumab Govitecan）耐药的肿瘤模型中，KH815可显著抑制肿瘤生长，而传统单载荷ADC则无明显疗效。

技术路线多元拓展，三载荷与免疫协同成新方向

除成都康弘外，全球范围内已有多家企业布局双载荷ADC研发，技术路线呈现多元化特征，在2025年4月AACR会议上，十余款双载荷ADC候选药物公开亮相：

• CrossBridge Bio 聚焦“DNA损伤协同抑制”，将TOP1抑制剂与ATR抑制剂结合。ATR作为DNA损伤修复通路的核心调控因子，其抑制可增强癌细胞对TOP1抑制剂的敏感性，形成双重DNA打击；

• Araris 推进“三载荷”创新，针对Nectin-4靶点开发包含两种TOP1抑制剂与一种微管抑制剂（MMAE）的ADC，并通过特殊linker控制药物释放速率，平衡疗效与安全性；

• Sutro 优化药物抗体比（DAR），测试6+2、8+2等不同载荷配比，探索疗效与毒性的最佳平衡区间。

此外，“化疗载荷+免疫激动剂”的跨界组合成为新趋势。Sutro与安斯泰来合作开发的双载荷ADC，一方面通过细胞毒素实现肿瘤减瘤，另一方面借助免疫激动剂激活机体免疫系统，弥补免疫治疗对大肿瘤效果有限、ADC易耐药的短板，有望实现“1+1>2”的协同效应。

临床转化面临考验，安全性与 linker设计成关键

与所有ADC一样，双载荷ADC需满足以下条件：靶向的抗原需在癌细胞上高表达，而在健康细胞上低表达；抗体与载荷之间的连接子需精细优化；不同载荷需协同发挥作用；且整个ADC需易于大规模生产。

尽管双载荷ADC在临床前研究中展现出潜力，但其临床转化仍需突破三大核心问题：

1. 安全性控制：部分双载荷组合存在毒性叠加风险。以KH815为例，依喜替康与雷公藤甲素均可能引发中性粒细胞减少，若毒性叠加，可能导致患者无法耐受有效治疗剂量，因此“在合理剂量下保障安全性”成为临床首要验证目标；

2. linker性能优化：双载荷ADC对linker的要求更为严苛。linker需同时满足“正常组织中稳定、靶部位高效释放”的需求，不同企业采用差异化策略——部分使用不同linker分别连接两种载荷，部分采用分支linker实现多载荷同步偶联，linker的稳定性与释放效率直接决定药物成败；

3. 适应症精准匹配：双载荷ADC需结合靶点特性选择适应症。对于HER2等成熟靶点，双载荷可进一步提升疗效；对于CEACAM5、NaPi2b等小众靶点，双载荷技术或可突破单药疗效瓶颈，拓展ADC适应症范围。

中国药企加速布局，有望实现ADC领域弯道超车

在双载荷ADC赛道上，中国药企展现出显著的先发优势。除成都康弘的KH815外，信达生物的IBI3020（靶向CEACAM5）已进入Ⅰ期临床，杭州多禧、Affinity Biopharma等企业也在临床前阶段积极推进研发。

相较于国际企业，中国药企的优势体现在两方面：一是对中国高发癌症靶点（如TROP2、HER2低表达）的临床需求理解更深刻；二是在天然产物载荷（如雷公藤甲素）的开发应用上具备独特经验。从“跟跑”单载荷ADC到“并跑”双载荷技术，中国药企有望借助这一赛道实现ADC领域的弯道超车。

目前，双载荷ADC的临床数据仍待验证，2026年将迎来首批Ⅰ期临床结果的关键读出，其安全性、疗效持久性与耐药性控制能力将接受临床检验。若临床数据符合预期，双载荷ADC有望进一步推动癌症治疗向“精准化、长效化”迈进，为晚期癌症患者带来长期带瘤生存的新可能。

https://doi.org/10.1038/d41573-025-00121-y