您好,欢迎您

【2025年CSCO学术年会】刘继业:解码骨髓瘤CD38单抗耐药机制,表观遗传调控为逆转耐药提供新策略

09月17日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

金秋九月,备受瞩目的第28届中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会于2025年9月10日至14日在美丽的泉城济南盛大启幕。本届大会以“规范诊疗,创新引领”为主题,汇聚海内外肿瘤学领域的顶尖专家与学者,旨在有力推动国内外临床肿瘤学领域的学术交流与科技合作。在本届CSCO大会中,山东省肿瘤医院刘继业研究员分享了其在哈佛丹纳法伯癌症研究所完成的重磅研究成果,聚焦多发性骨髓瘤(MM)治疗中CD38单抗的耐药机制及逆转策略。刘继业教授团队通过全基因组筛选与多维度实验验证,首次揭示了KDM6A基因通过表观遗传调控CD38与CD48表达介导耐药的核心机制,并证实EZH2抑制剂可有效逆转耐药,为临床优化治疗方案提供了重要理论依据与实践方向。

IMG_20250912_154110.jpg

研究背景:CD38单抗的临床价值与耐药困境

CD38单抗的作用机制与临床地位

刘继业教授首先明确了CD38单抗在MM治疗中的核心地位。目前临床主流的CD38单抗包括达雷妥尤单抗(静脉/皮下注射剂型)与艾沙妥昔单抗,二者靶向CD38不同结构域,通过多重机制发挥抗肿瘤作用:补体依赖的细胞毒性(CDC)、抗体依赖的细胞毒性(ADCC)、巨噬细胞介导的细胞吞噬(ADCP)、直接肿瘤杀伤,以及通过调节免疫微环境增强抗肿瘤免疫应答。其中达雷妥尤单抗已跻身2024年全球十大畅销药物之列,足见其临床需求与应用价值。

耐药机制的研究现状

尽管疗效显著,CD38单抗的耐药问题仍困扰临床。已知的耐药原因包括:骨髓细胞先天低表达CD38导致靶点缺失;免疫抑制微环境抑制杀伤效应;骨髓细胞表面CD47分子抑制巨噬细胞吞噬;NK细胞自身表达CD38引发自杀效应等。但这些机制尚不能完全解释临床耐药现象,亟需深入探索新的分子调控网络。刘继业教授团队前期研究已发现,骨髓微环境中IL-6可通过激活GSK-3信号通路下调CD38表达,JAK2抑制剂可通过抑制该通路增强ADCC效应,这为后续表观遗传机制研究奠定了基础。

核心发现:KDM6A 缺失介导耐药的双重调控机制

全基因组筛选锁定关键调控基因KDM6A

为系统鉴定耐药相关基因,团队开展全基因组病毒库筛选,通过对比达雷妥尤单抗+NK细胞杀伤存活的骨髓瘤细胞与未处理细胞的基因差异,发现22个同时调控CD38表达与NK细胞介导ADCC效应的重叠基因,其中组蛋白去甲基化酶KDM6A成为研究重点。已知KDM6A缺失或失活存在于10%的原发性多发性骨髓瘤标本中,且此类患者总生存期显著缩短,同时在多种恶性肿瘤中均被证实与恶性表型增强相关。

KDM6A通过表观遗传调控CD38表达

机制研究显示,KDM6A主要通过调节组蛋白H3K27三甲基化(H3K27me3)水平调控CD38转录。ChIP-seq与ChIP-qPCR实验证实,KDM6A敲除后,CD38启动子区域H3K27me3水平显著升高,导致转录抑制,进而使骨髓瘤细胞表面CD38表达降低;而回补KDM6A可有效恢复CD38的mRNA与蛋白表达水平。功能实验表明,KDM6A敲除细胞对达雷妥尤单抗介导的ADCC效应产生明显抵抗,体内实验也证实此类细胞移植模型对治疗的响应性显著下降。

KDM6A通过调控CD48影响NK细胞功能

进一步研究发现,仅回补CD38无法完全恢复KDM6A敲除细胞对ADCC的敏感性,提示存在额外调控机制。通过RNA-seq与筛选结果交集分析,团队发现NK细胞激活配体CD48是另一关键靶基因。KDM6A敲除可通过相同的H3K27me3调控机制抑制CD48转录,导致细胞表面CD48表达降低,而CD48可通过结合NK细胞表面受体激活杀伤功能。实验证实,KDM6A敲除细胞不仅抵抗ADCC效应,还能直接抑制NK细胞分泌穿孔素、颗粒酶素及IFN-γ,显著减弱NK细胞的直接杀伤作用;而回补CD48可恢复NK细胞活性与杀伤功能,且对其他NK细胞配体(如MICA/B、HLA)无明显影响,表明其调控的特异性。

破解策略:EZH2抑制剂逆转耐药的实验验证

靶向表观遗传平衡的干预思路

KDM6A与EZH2在体内形成功能平衡体:EZH2负责催化H3K27甲基化,KDM6A负责去除甲基化,共同调控下游基因转录。当KDM6A失活时,该平衡被打破,H3K27me3水平升高抑制CD38与CD48表达。由于直接恢复KDM6A功能在临床中难以实现,团队提出通过抑制EZH2降低H3K27me3水平,重建表观遗传平衡的干预策略。

EZH2抑制剂的逆转效果验证

选用已获批用于治疗滤泡性淋巴瘤与上皮样肉瘤的EZH2抑制剂他泽司他(国内已上市)进行实验,结果显示:该药物可显著上调KDM6A敲除细胞中CD38与CD48的mRNA及蛋白表达,尤其增强二者在细胞表面的表达;ChIP检测证实其能有效降低CD38与CD48启动子区域H3K27me3水平;功能上,EZH2抑制剂可显著恢复KDM6A敲除细胞对达雷妥尤单抗介导ADCC的敏感性,同时恢复NK细胞分泌穿孔素与颗粒酶素的功能。更重要的是,在患者原代细胞中,EZH2抑制剂与达雷妥尤单抗联用可显著增强杀伤效应,且伴随CD38与CD48表达的部分上调,证实了该策略的临床转化潜力。

临床意义:从基础研究到治疗优化的转化价值

刘继业教授指出,该研究的核心价值在于建立了“KDM6A-H3K27me3-CD38/CD48”的耐药调控轴,为临床耐药患者提供了精准预测标志物与治疗靶点。KDM6A缺失或CD48低表达可作为CD38单抗耐药的潜在预测指标,而EZH2抑制剂与CD38单抗的联合方案有望成为逆转耐药的新选择。目前EZH2抑制剂在骨髓瘤中仍处于临床前研究阶段,但已有研究显示其与免疫疗法、化疗联用具有协同效应,为后续临床试验设计提供了依据。此外,该研究也为其他抗体药物的耐药机制探索提供了“表观遗传调控-靶点表达-免疫功能”的研究范式。

总结

刘继业教授团队的研究系统揭示了多发性骨髓瘤CD38单抗耐药的新机制,首次证实KDM6A通过表观遗传双重调控CD38靶点表达与CD48介导的NK细胞功能,为耐药机制的认知填补了关键空白。更重要的是,基于该机制提出的EZH2抑制剂联合CD38单抗策略,在细胞实验与原代细胞模型中均显示出显著的耐药逆转效果,为临床转化提供了坚实基础。

随着CD38单抗在多发性骨髓瘤治疗中的广泛应用,耐药问题的解决迫在眉睫。该研究不仅深化了对骨髓瘤表观遗传调控与免疫逃逸相互作用的理解,更提供了可落地的治疗优化方案。未来,通过开展针对性临床试验验证联合方案的有效性与安全性,有望为耐药患者带来新的生存希望,同时推动骨髓瘤精准治疗从“经验用药”向“机制导向用药”的跨越。

责任编辑:mathilda
排版编辑:mathilda
版权声明
本文专供医学专业人士参考,未经著作人许可,不可出版发行。同时,欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明"转自:良医汇-肿瘤医生APP"。