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【中国声音｜东亚人群胶质母细胞瘤分子分型出炉，免疫治疗响应人群首获鉴定】

09月01日

来源：中山大学肿瘤防治中心神经外科

近日，中山大学肿瘤防治中心牟永告教授团队联合国内外多家医疗科研机构，发表重要研究成果 ——《东亚人胶质母细胞瘤患者的基因组和免疫组学图谱绘制与分析》。该研究纳入了迄今为止规模最大的东亚胶质母细胞瘤（GBM）样本队列（共 367 例），首次系统揭示了东亚 GBM 患者特有的分子图谱，为胶质母细胞瘤的精准诊疗突破提供了全新思路与科学依据。

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（期刊官网配图）

胶质母细胞瘤（GBM）作为最致命的脑癌类型，传统治疗手段疗效有限。既往相关研究多以欧洲人群为主要对象，而东亚胶质母细胞瘤患者（EAS-GBM）的分子特征及其治疗响应规律长期处于未知状态。本研究整合 TCGA、CGGA 数据库资源与本科室临床病例，对367例东亚患者进行全外显子组测序（183例）和转录组分析（258例），同时结合单细胞测序与免疫组化技术进行验证，并与欧洲 TCGA 队列展开跨种族基因组对比。通过多维度研究，首次成功绘制出东亚 GBM 患者的精准分子图谱。

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东亚胶质瘤特征

本研究首次揭示东亚GBM四大独特亚型：增殖型（CCNE1/MYC通路激活）、神经突触型（基因组稳定）、代谢型（脂质代谢活跃）及免疫调节型（占34%）；发现GBM 在分子亚型构成及关键驱动因素上与欧洲人群存在显著差异：尤为突出的是，东亚人群中缺乏典型的 EGFR 驱动亚型，且EGFR扩增率显著更低（p<10⁻³⁵）；同时鉴定出两类特色亚型：一类是占比高达 34%、具有 “热肿瘤” 特征（表现为高免疫浸润及 IFN-γ 信号激活）的免疫调节亚型，免疫治疗响应率显著提升（生存期延长p=0.046），另一类是基因组稳定的神经突触亚型。这些发现为针对不同人群及亚型实施精准治疗提供了潜在依据。

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东亚人群胶质母细胞瘤亚型及相关欧洲人群胶质母细胞瘤亚型的特征示意图

我们还分析了每种分子亚型的免疫学特征。结果显示免疫调节性GBM中免疫细胞浸润、激活和炎症因子水平的表达均高于其他亚型。增殖型标记基因，包括DLL3，NKX2-2，OLIG2，PDGFRA和ASCL1，在免疫调节型GBM中表现出相反的趋势，表达最低。我们还发现，人类白细胞抗原（HLA）基因在四个东亚GBM 亚型中的表达不同。免疫调节型GBM通常具有最强的免疫提呈潜力（包括HLA-A、HLA-B和HLA-C和HLA-DR等基因表达显著升高）。免疫调节性GBMs还具有最高的IFN-γ/T细胞炎症基因表达谱（p < 0.01），这在多种癌症的临床试验中被证明可以预测ICB治疗反应的可靠依据。

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免疫系统激活特征和免疫检查点的差异

本研究证实，尽管东亚与欧洲人群的GBM在诸如TP53、ATRX、PTEN及EGFR等关键驱动基因上存在广泛的共同突变特征，但特定基因的突变频率呈现出显著的人群差异。值得注意的是，在IDH突变型患者中，NF1基因在东亚人群中的突变频率显著高于欧洲人群（23% vs 12%, q = 0.01），而ATRX突变频率则明显较低（6% vs 12%, q = 0.01）。同时，在IDH野生型GBM中，EGFR基因突变在东亚患者中的发生率也低于欧洲患者（东亚15% vs 欧洲25%, q = 0.075）。这些结果提示，虽然不同人群的GBM存在共同的致病基因基础，但EGFR等关键基因在东亚人群中的激活机制可能存在差异，这一发现对针对东亚人群的特异性治疗策略具有重要意义。

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东亚GBM亚型之间的SNV变异以及与欧洲GBM的差异

基于上述发现，研究团队进一步探索了利用鉴定出的亚型特异性蛋白标记物（如 DLL3、GRM3、CD44）开展病理分型的可行性，并评估了不同亚型对现有疗法（化疗、放疗和免疫治疗）的响应差异，结果显示神经突触亚型和免疫调节亚型GBM患者在接受化疗后预后得到改善，而其他亚型则没有获益；对在中山大学肿瘤防治中心接受ICB治疗的14例东亚GBM患者进行分析发现：免疫调节亚型患者对 PD-1 抑制剂响应显著，不仅生存期延长，还观察到持续超过 27 个月的完全缓解案例。这些结果为显著延长特定亚型患者的生存期提供了明确的临床路径。

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免疫调节型GBM中免疫检查点阻断的案例

牟永告教授表示，该研究首次构建东亚人群特异性GBM分子分型体系，揭示34%的免疫调节亚型患者对PD-1抑制剂显著响应，并通过鉴定DLL3/CD44等蛋白标记物实现病理快速分型，为突破东西方疗效差异、推动精准免疫治疗提供关键转化路径。

主要研究者

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第一作者：钟升

中山大学肿瘤防治中心神经外科主治医师医学博士毕业于哈佛大学，吉林大学中山大学肿瘤防治中心博士后，师从牟永告教授哈佛大学-吉林大学联合培养临床医学八年制博士，师从赵刚教授、Jean J Zhao教授哈佛大学医学院生物医学信息学硕士，师从Jean J Zhao教授在Cell Report Medicine, BMC Medicine, Journal of Neurosurgery等杂志累计发表一作SCI论文30余篇。H-index：17。Google scholar citation：700+。Brain、BMC cancer、Biomedical Pharmacology等期刊审稿人主持国家自然科学基金、广东省区域联合基金各一项

西安交通大学附属红会医院武波博士、Dana-Farber癌症研究所Davy Deng博士、柏林夏里特医学院Frank Dubois教授为并列第一作者。

通讯作者为中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告教授、首都医科大学天坛医院江涛院士、中山大学肿瘤防治中心神经外科陈忠平教授、哈佛大学医学院（HMS）生物化学和分子药理学终身正教授Jean J Zhao和Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院医学副教授Rameen BeroukhimDana-Farber癌症研究所、哈佛大学医学院副教授

09月01日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

疫治疗响应人群首获鉴