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STTT丨丁克峰教授团队研究成果：IBI351单药治疗KRAS G12C突变mCRC患者，ORR 44.6%，mOS 17个月

08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，一项由浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授团队主导的研究在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF 52.7）上发表。该研究是一项汇总分析，旨在评估口服小分子KRAS G12C抑制剂IBI351（fulzerasib）单药在未经KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）中国患者中的疗效与安全性。这项对两项I期临床研究的汇总分析结果显示，IBI351表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性：在总体人群（n=56例）中，客观缓解率（ORR）为44.6%，中位无进展生存期（mPFS）为8.1个月，中位总生存期（mOS）达17.0个月。尤其值得注意的是，在接受过至少两线既往治疗的患者中，ORR高达63.0%，mPFS为8.2个月。该研究证实了IBI351单药治疗KRAS G12C突变mCRC的潜力，有望为患者提供一种高效且耐受性良好的治疗新选择。

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结直肠癌（CRC）是我国第二大常见恶性肿瘤，同时也是第四大癌症相关死亡原因。 2022年中国新发病例数约51.7万，死亡病例数约24万。在过去二十年间，无论男女，中国CRC的发病率与死亡率均呈攀升态势。

KRAS G12C突变通常与不良临床结局相关

CRC是一种分子异质性疾病，其从良性肿瘤演变为浸润癌，并最终发展为转移性CRC的过程，涉及一系列基因的改变。在这些基因中，KRAS在肿瘤发生中扮演着重要角色，驱动了约50%的CRC患者的肿瘤进展。其中，KRAS G12C突变见于3%~4%的CRC患者，这一亚型通常与更差的临床预后相关。

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南，建议转移性CRC（mCRC）患者进行微卫星不稳定性（MSI）、KRAS/NRAS、BRAF、HER-2、NTRK以及POLE/POLD1等基因检测。KRAS在过去被认为是“不可成药”的靶点。近年来，随着研究的推进，已成功开发出针对KRAS G12C的靶向药物，为这一患者群体开辟了新的治疗选择。Sotorasib和Adagrasib这两种KRAS G12C抑制剂已在美国获批，用于治疗经治KRAS G12C突变CRC成人患者。2024年8月21日，我国自主研发的KRAS G12C抑制剂（IBI351/GFH925）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。但我国结直肠癌治疗领域，仍无KRAS G12C抑制剂获批。

口服小分子KRAS G12C抑制剂IBI351

治疗KRAS G12C突变mCRC中国患者

IBI351是一种口服小分子KRAS G12C共价抑制剂，在晚期实体瘤（如NSCLC）患者中已展现出良好的疗效。然而其在KRAS G12C突变mCRC患者中的数据尚不充分。在此背景下，丁克峰教授领衔的研究团队对两项I期临床试验（NCT05005234和NCT05497336）的数据进行了汇总分析，旨在评估IBI351单药对于未经KRAS G12C抑制剂治疗的、KRAS G12C突变mCRC中国患者的疗效与安全性。

本次汇总分析共纳入56例未经KRAS G12C抑制剂治疗的、携带KRAS G12C突变的mCRC患者（总体人群），他们均接受了IBI351单药治疗。超过60%的患者既往接受过至少二线治疗后失败。中位治疗持续时间为7.7个月。在总体人群中，患者的中位年龄为58岁。其中，60.7%为男性，73.2%的ECOG PS评分为1分，78.6%的患者存在肺转移，60.7%存在肝转移。

总体人群：ORR 44.6%，DCR 87.5%，mPFS 8.1个月，mOS 17.0个月

在56例患者中，55例有基线后的肿瘤评估数据。结果显示，46例患者的靶病灶出现不同程度的缩小。25例获得确认的部分缓解（PR），24例疾病稳定（SD），另有6例疾病进展（PD）。经研究者确认的客观缓解率（ORR）为44.6%（图1），疾病控制率（DCR）为87.5%。中位至缓解时间（TTR）为1.4个月。在获得确认PR的25例患者中，大部分（64.0%）在数据截止日时仍在接受治疗。中位缓解持续时间（DoR）为12.6个月。在中位随访13.8个月时，中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，中位总生存期（OS）为17.0个月（表1）。

在接受II期推荐剂量（RP2D）即600 mg BID治疗的48例患者中，经确认的ORR为45.8%，DCR为89.6%。中位TTR为1.4个月。中位DoR尚未达到，在22例获得确认PR的患者中，有7例后续出现PD或死亡。在中位随访11.3个月时，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.0个月（表1）。

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图1 缓解情况

表1 疗效总结

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后线治疗患者：ORR 63.0%，DCR 88.9%，mPFS 8.2个月，mOS 17.0个月

在既往接受过至少两线治疗的患者亚组中（n=27例，均接受600 mg BID的RP2D剂量治疗），经确认的ORR达到63.0%，DCR为88.9%。在中位随访11.2个月时，该亚组患者的中位PFS为8.2个月，中位OS为17.0个月（表1、图2）。

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图2 IBI351单药治疗KRAS G12C突变mCRC患者的PFS、OS图

安全可控

与既往研究报告相比，本次汇总分析未发现新的安全性信号。53例（94.6%）发生了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE包括贫血（50.0%）、白细胞计数降低（32.1%）、血胆红素升高（30.4%）和瘙痒（26.8%）。共有14例（25.0%）患者报告了3级TRAE，最常见的3级TRAE为贫血（7.1%）和γ-谷氨酰转移酶升高（5.4%）。未观察到4-5级TRAE。

分别有12例（21.4%）和6例（10.7%）患者因TRAE导致剂量中断或剂量下调。无TRAE导致治疗中止。

在接受600 mg BID剂量治疗的患者中，观察到的安全性特征与总体人群相似。

令人鼓舞的疗效和可控的安全性

该汇总分析结果表明，IBI351单药在未经KRAS G12C抑制剂治疗的、KRAS G12C突变mCRC中国患者中，展现了令人鼓舞的疗效和可控的安全性。这些发现为IBI351单药或联合疗法的进一步临床开发奠定了坚实基础，有望为该患者群体提供一种新的治疗选择。一项评估IBI351联合西妥昔单抗治疗mCRC的III期研究已在计划中，其结果值得期待。

参考文献

Yuan Y, Deng Y, Jin Y, et al. Efficacy and safety of IBI351 (fulzerasib) monotherapy in KRASG12C inhibitor-naïve Chinese patients with KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis from phase I part of two studies. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jul 25;10(1):241.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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