J Gastrointest Oncol：晚期HCC患者真实世界数据评估，瑞戈非尼治疗血管侵犯/肝脏转移患者安全有效

这项研究选取了2017年6月至2020年9月在河南省肿瘤医院接受治疗的253例原发性HCC患者，最终纳入了63例有血管侵犯和/或肝外转移的HCC患者。63例患者被分为两组，其中一组有43例患者，接受了一线索拉非尼和二线瑞戈非尼治疗，另一组有20例患者，接受了一线非索拉非尼（包括15例接受阿帕替尼、2例接受仑伐替尼、1例接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、1例接受安罗替尼联合卡瑞利珠单抗、1例接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗）和二线瑞戈非尼治疗。

在二线治疗方法的区分中，63例患者被分为瑞戈非尼单药治疗组（31例患者）或瑞戈非尼联合治疗组（32例患者）。在联合治疗组中，5例患者接受瑞戈非尼联合免疫治疗，27例患者接受瑞戈非尼联合介入治疗，包括经动脉化疗栓塞（TACE）、门静脉粒子植入等。中位随访时间为22.5个月。研究者收集患者的一般临床特征、病理特征、治疗方法和结果进行统计分析。

表1. 患者基线数据

所有患者中，63例接受二线瑞戈非尼治疗的有血管侵犯和/或肝外转移的HCC患者的中位总生存期（OS）为9.6个月，用药持续时间为3.8个月（图1B）。在这63例患者中，1例达到完全缓解（CR），5例达到部分缓解（PR），31例达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为59%（37/63）。

年龄：在63例患者中，14例≥60岁患者的中位OS为9.6个月，49例<60岁患者的中位OS为10.3个月。不同年龄组之间的中位OS无统计学差异（P=0.6157）。

ECOG评分：48例ECOG 0-1患者的中位OS为9.6个月，15例ECOG 2患者的中位OS为10.1个月。两组之间的中位OS也无统计学差异（P=0.5556）。

AFP：31例AFP≥400 ng/mL，32例AFP<400 ng/mL。AFP≥400 ng/mL的31例患者的中位OS为7.4个月，32例AFP<400 ng/mL的患者中位OS为12.5个月，两组之间存在统计学差异（P=0.0052）。

肿瘤侵犯：25例同时有血管侵犯和肝外转移的患者中位OS为6.6个月，而38例仅有血管侵犯或肝外转移的患者中位OS为11.8个月，存在统计学差异（P=0.0110）。

治疗序贯：43例患者接受了一线索拉非尼和二线瑞戈非尼治疗，中位OS为9.5个月；20例患者接受了一线非索拉非尼治疗和二线瑞戈非尼治疗，中位OS为9.6个月。两组之间的中位OS无统计学差异（P=0.9766）。

联合治疗：在63例患者中，31例接受瑞戈非尼单药治疗，中位OS为6.8个月，32例接受瑞戈非尼联合治疗，中位OS为17.5个月，存在统计学差异（P<0.0001）。其中，瑞戈非尼联合免疫治疗的中位OS为24.3个月，对比瑞戈非尼单药治疗，存在显著差异（P=0.0127）。瑞戈非尼联合介入治疗的中位OS为17.5个月，对比瑞戈非尼单药治疗，存在显著差异（P<0.0001）。

对AFP水平、治疗顺序、治疗方法、侵犯范围、年龄、ECOG和预后的分析发现，AFP水平和治疗方法是影响预后的主要因素。高AFP水平患者预后比低AFP水平患者更差。

记录的不良反应（AEs）包括手足综合征、疲劳、厌食、恶心和呕吐、高血压、腹泻、腹痛、皮疹、声音嘶哑、胆红素升高、白蛋白降低、转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少和出血。大多数患者经历了1-2级AEs，部分患者经历3级AEs。

发生率超过10%的3级及以上AEs包括手足综合征、胆红素升高、白蛋白降低和转氨酶升高，发生率分别为22%、14%、11%和10%。没有AEs相关死亡。

我是表头

晚期HCC疾病进展迅速，进入二线治疗的大多数患者有血管侵犯，特别是门静脉侵犯或肝外转移，这些是影响肝癌预后的重要因素。一旦患者出现门静脉侵犯和肝外转移，肿瘤可能迅速导致肝功能损害、肿瘤肝内播散、门静脉高压、腹水和其他转移器官的功能障碍。因此，本次研究选择有血管侵犯和/或肝外转移的患者，以评估他们是否可以从瑞戈非尼的二线治疗中受益。

研究在2017年6月到2020年9月期间，纳入了63例有血管侵犯和/或肝外转移的HCC患者。结果显示，接受二线瑞戈非尼治疗的患者的中位OS为9.6个月，用药持续时间为3.8个月，DCR为59%，结果与RESORCE研究的总人群的10.9个月和中国亚组人群的7.9个月相似，优于此前同类研究的2.7-4个月。这一结果显示，瑞戈非尼可以改善HCC患者的预后。多因素分析显示，OS与患者的年龄和是否使用一线索拉非尼无关，而与AFP水平以及是否联合免疫治疗或介入治疗有关。

为了评估一线治疗方案是否影响二线瑞戈非尼治疗的疗效，63例患者被分为索拉非尼序贯瑞戈非尼组和非索拉非尼序贯瑞戈非尼组，这两组的中位OS分别为9.5个月和9.6个月（P>0.05）。这表明一线治疗方案对二线瑞戈非尼治疗的疗效没有显著影响。

此外，研究中5例患者接受瑞戈非尼联合免疫治疗，中位OS为24.3个月，对比接受瑞戈非尼单药治疗的患者具有统计学意义。从作用机制上讲，靶向药物和免疫检查点抑制剂如PD-1和PD-L1抑制剂具有协同作用。抗血管生成药物可以促进抗原呈递细胞的成熟，调节肿瘤局部血管正常化，逆转免疫抑制微环境，使更多成熟的T细胞进入肿瘤，为PD-1和PD-L1抑制剂发挥作用创造条件。靶向药物和局部治疗的联合也有类似的理论基础。

总之，研究结果显示，作为晚期HCC二线治疗药物的瑞戈非尼，对于有血管侵犯或肝外转移的晚期肝癌患者仍然具有良好的效果。特别是接受瑞戈非尼联合免疫治疗或介入治疗的患者的OS显著长于接受瑞戈非尼单药治疗的患者。总体不良反应可耐受，没有观察到新的不良反应。

当然，本次研究为回顾性研究，存在一定局限性。例如瑞戈非尼的初始剂量、剂量调整和联合药物治疗的评估高度主观，无法完全获得患者的不良反应和具体药物剂量。上述因素可能在一定程度上影响结果的进一步解释。未来该团队将开展一项瑞戈非尼联合局部治疗和免疫治疗的前瞻性临床研究，以进一步验证该结论。