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瑞戈非尼在肝癌治疗领域的研究新进展

03月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）恶性程度高，多数患者初诊时已处于晚期，错失手术时机，远期预后较差。作为对化疗不敏感的肿瘤，肝癌系统治疗曾长期进展缓慢，直至2007年索拉非尼开启靶向治疗时代，随后免疫检查点抑制剂（ICIs）的获批推动肝癌治疗进入多元化时代。瑞戈非尼作为首个在肝癌二线治疗中证实总生存期（OS）显著获益的药物，已获国内外指南一致推荐。近年来，其在联合治疗、序贯治疗等领域的研究不断深入，为患者带来更多生存希望。

瑞戈非尼联合免疫治疗：从二线到一线的探索

瑞戈非尼与免疫治疗的联合具有坚实的机制基础。作为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），瑞戈非尼可通过抗血管生成作用促进肿瘤血管正常化，恢复微血管密度，调节血管内皮粘附因子，从而增强淋巴细胞浸润，提升ICIs疗效；同时，其能创造更强的炎症微环境，并通过抑制CSF-1/CSF-1R解除免疫抑制，调节NSDHL/TGF-β1信号通路增强ICIs活性^[1]。

在二线治疗中，多项真实世界研究证实瑞戈非尼联合ICIs的“1+1>2”效应。广州医科大学附属第二医院的多中心回顾性研究显示（图1），瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗的客观缓解率（ORR）达36.2%，显著高于瑞戈非尼单药的16.4%（P=0.017），中位OS分别为13.4个月和9.9个月（P=0.023）。南昌大学附属第二医院等机构的研究也证实，联合治疗组中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月，显著长于单药组的3.0个月（P<0.001），OS延长2.6个月（12.9个月 vs 10.3个月，P=0.010）。美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的摘要进一步显示，该联合方案二线治疗的mPFS可达8.7~11.7个月，mOS为10.5~16.9个月，安全性良好。

图1 广州医科大学附属第二医院真实世界研究.png

图1 广州医科大学附属第二医院真实世界研究

在一线治疗探索中，2021年ASCO公布的Ib期研究显示，瑞戈非尼（120mg/d或80mg/d）联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC，ORR分别为32%和31%，疾病控制率（DCR）达91%和88%，mOS分别为26.5个月和未达到。2023年ASCO的回顾性研究进一步证实，瑞戈非尼联合ICIs一线治疗的mOS达23.6个月，显著长于单药组的13.9个月（P<0.05），mPFS（7.8个月 vs 5.9个月）、ORR（27.3% vs 15.4%）也均有优势，且安全性可控。

瑞戈非尼联合介入治疗：协同增效的多模式探索

经导管动脉化疗栓塞（TACE）是不可手术肝癌的主要局部治疗手段，但其术后肿瘤缺氧可能通过HIF-1α诱导VEGF生成，促进血管新生；而瑞戈非尼的抗VEGF作用可抑制这一过程，与TACE形成协同。首都医科大学附属北京友谊医院的回顾性研究显示（图2），一线靶向治疗失败后，瑞戈非尼（80~160mg/d）联合TACE治疗的ORR达42.3%，DCR为66.1%，mPFS达8个月，3级及以上不良反应发生率仅15.3%。另一项研究对比显示，联合治疗组OS显著长于瑞戈非尼单药组（11.3个月 vs 8.2个月，P=0.034）。此外，瑞戈非尼联合明胶海绵微粒经动脉化疗栓塞（GSMs-TACE）的研究显示，患者OS达14.3个月，PFS为6.0个月，且疾病控制（CR/PR/SD）患者的PFS和OS显著长于疾病进展（PD）患者（P<0.001）。

图2 首都医科大学附属北京友谊医院研究.png

图2 首都医科大学附属北京友谊医院研究

瑞戈非尼联合免疫+局部治疗：三联方案的潜力与争议

随着二联治疗的成功，瑞戈非尼联合免疫+局部治疗的“三联方案”成为新探索方向。2022年ASCO公布的单臂研究显示，瑞戈非尼联合TACE及ICIs二线治疗HCC，ORR达51%，OS为16.0个月，展现出良好前景。四川省肿瘤医院的研究进一步证实（图3），该三联方案较瑞戈非尼联合ICIs二联方案，OS延长7.5个月（15.0个月 vs 7.5个月，P<0.0001），PFS延长3.2个月（5.8个月 vs 2.6个月，P=0.009），ORR提升30.5%（34.8% vs 4.3%，P=0.014）。不过，三联方案的优势仍存争议。南京医科大学附属医院的研究显示，三联方案与瑞戈非尼联合TACE二联方案的疗效相当（OS：15.2个月 vs 14.29个月，P=0.279），其确切价值仍需更多研究验证。

图3 四川省肿瘤医院研究.png

图3 四川省肿瘤医院研究

序贯治疗：瑞戈非尼在全程管理中的核心价值

随着一线治疗选择增多，肝癌全程管理中药物序贯策略愈发重要。2022年国际肝癌协会（ILCA）大会公布的REFINE研究（前瞻性全球多中心真实世界研究）显示，一线索拉非尼序贯瑞戈非尼的二线mOS达13.9个月，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯瑞戈非尼的二线mOS达17.4个月^[2]。

其他研究进一步证实了瑞戈非尼在序贯治疗中的优势：一线仑伐替尼进展后序贯瑞戈非尼，中位总生存期（mTOS）达29.7个月，中位无进展生存期（mROS）达15.9个月；一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）进展后，二线序贯瑞戈非尼的OS达15.8个月，显著长于序贯其他TKI（7.0个月，HR=0.40，P=0.023；一线TKI+ICIs联合治疗进展后，序贯瑞戈非尼+ICIs的OS仍可达15.0个月^[3]。

总结

瑞戈非尼作为肝癌二线治疗的标杆药物，在联合免疫治疗中展现出从二线到一线的潜力，联合介入治疗可协同增效，三联方案虽前景可期但需进一步验证，而在序贯治疗中其核心地位已获多项研究证实。随着更多数据积累，瑞戈非尼有望在肝癌个体化治疗中发挥更重要作用，为患者带来更长生存获益。

参考文献

[1]Xing R, et al. Front Immunol. 2021 Nov 26;12:783236.
[2]2022年 ILCA Annual Meeting；摘要号 P-99.
[3] Xinyue Tu, et al. Immunotherapy combination with regorafenib for refractory hepatocellular carcinoma: A real-world study. Int Immunopharmacol. 2022 Dec;113(Pt B):109401.

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