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Cancer Cell：类器官研究揭示非小细胞肺癌的亚克隆免疫逃逸

07月11日

来源：医药速览

接受免疫检查点阻断（ICB）疗法的非小细胞肺癌（NSCLC）患者很少出现完全的临床响应，开发能够实现肿瘤完全消退的治疗策略是临床面临的一大挑战。大多数患者最多只有部分临床响应，这一事实提示我们，个体肿瘤内部的免疫压力程度或敏感性并不一致。

事实上，多区域取样研究揭示了抗肿瘤免疫的广泛肿瘤内异质性，不同肿瘤区域在免疫细胞浸润程度、新抗原表达以及 T 细胞受体（TCR）库方面存在显著差异。局部免疫逃逸可能会产生严重的临床后果，而且肿瘤中存在不止一处“冷肿瘤”区（免疫细胞浸润不良）的患者预后尤其不佳。

尽管肿瘤由多个遗传上不同的克隆组成，但由于无法从人类癌症中分离并培养出单个亚克隆，因此，这种遗传多样性是否会影响免疫逃逸的可能性，目前仍不清楚。

2025 年 7 月 3 日，弗朗西斯·克里克研究所、荷兰癌症研究所、伦敦大学学院癌症研究所的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为： Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer 的研究论文。

该研究利用非小细胞肺癌的不同肿瘤区域建立了患者来源的类器官系，揭示了非小细胞肺癌中的亚克隆免疫逃逸。

该团队此前开展了一项前瞻性多中心癌症研究 ——通过治疗追踪非小细胞肺癌演化（ TRACERx ），旨在描绘从诊断和手术切除到治愈或疾病复发期间肿瘤的演化情况。

在这项最新研究中，研究团队利用多区域 TRACERx 肺癌演化研究，构建了一个患者来源的类器官-T 细胞共培养平台，该平台能够以单克隆分辨率对亚克隆免疫逃逸（ Subclonal Immune Evasion ）进行功能分析。

亚克隆免疫逃逸，是肿瘤生物学中的一个重要概念，指肿瘤内部不同亚克隆细胞群体通过演化产生的多种机制，逃避免疫系统的识别和攻击，这种异质性是癌症治疗（例如免疫治疗）耐药以及疾病复发的重要驱动因素。

研究团队从 3 名患者的 11 个不同肿瘤区域建立了类器官系，随后分离出 81 个独立的克隆亚系。与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或自然杀伤（NK）细胞共培养显示，所有 3 名患者均存在癌症内在的和亚克隆免疫逃逸。免疫逃逸亚克隆代表具有独特演化史的遗传上不同的谱系。这表明，从同一肿瘤中可以分离出免疫逃逸和非免疫逃逸的亚克隆，提示亚克隆肿瘤演化直接影响免疫逃逸。

该研究的核心发现：