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李娟教授：新一代BTK抑制剂的临床进展——泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病治疗中的突破

2025年08月13日

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要影响老年人的B细胞恶性肿瘤，其治疗一直面临着诸多挑战。近年来，随着对CLL发病机制的深入研究，BTK抑制剂的出现为CLL的治疗带来了革命性的变化。泽布替尼作为一种新一代的BTK抑制剂，在多项临床研究中展现出卓越的疗效和良好的安全性，为CLL患者带来了新的希望。近期发表的一项综述详细介绍了包括泽布替尼在内的多款新一代BTK抑制剂在CLL治疗中的最新研究进展，并探讨其在临床实践中的应用前景。本文特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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研究背景

BTK抑制剂已成为B细胞恶性肿瘤的标准治疗方案，包括CLL、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等。第一代BTK抑制剂伊布替尼在多项随机试验中显示出优于传统化疗免疫治疗方案的效果，但其心血管副作用如房颤和高血压限制了其广泛应用。为克服这些限制，新一代BTK抑制剂应运而生，它们具有更高的选择性和更低的非靶向激酶抑制作用，从而减少了心血管并发症的发生率。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂的代表之一，其在CLL治疗中的应用受到了广泛关注。

研究方法

本研究通过综合分析多项临床试验数据，对比了第一代BTK抑制剂伊布替尼与新一代BTK抑制剂（包括泽布替尼、阿可替尼等）在CLL治疗中的疗效和安全性。研究涵盖了多项关键的头对头试验，如泽布替尼与伊布替尼在复发/难治性CLL患者中的ALPINE研究，以及阿可替尼与伊布替尼在高危复发/难治性CLL患者中的ELEVATE-RR研究。研究方法包括对患者的临床数据进行统计分析，评估无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及不良事件（AE）的发生率等指标。

研究结果

泽布替尼的疗效与安全性

在ALPINE研究中，泽布替尼显示出优于伊布替尼的疗效。泽布替尼组的客观缓解率（ORR）显著高于伊布替尼组，且在关键预后不良因素（如del(17p)）的患者中，泽布替尼的疗效优势得以保持。此外，泽布替尼组的PFS也显著优于伊布替尼组。在安全性方面，泽布替尼组的房颤发生率显著低于伊布替尼组，且在ASPEN研究中，泽布替尼组的高血压发生率也低于伊布替尼组，尽管在ALPINE研究中两组的高血压发生率差异不显著。

阿可替尼的疗效与安全性

阿可替尼在ELEVATE-RR研究中与伊布替尼进行了头对头比较。结果显示，阿可替尼组的房颤、出血和高血压等不良事件的发生率显著低于伊布替尼组，且两组的PFS相当。阿可替尼组还出现了伊布替尼组未见的头痛问题，但该问题通常可通过咖啡因缓解，并随着时间推移而改善。

BTK C481S耐药突变

伊布替尼和所有新一代BTK抑制剂均通过与BTK的半胱氨酸481（C481）残基共价结合来实现不可逆抑制。然而，BTK C481位点的突变与伊布替尼耐药相关，其中C481S突变是最常见的耐药突变，占伊布替尼治疗患者中BTK突变的90%以上。泽布替尼和阿可替尼在耐药突变模式上与伊布替尼类似，但泽布替尼治疗患者中L528W激酶失活突变的发生率与C481S突变相当，而阿可替尼治疗患者中T474I守门突变的发生率较高。

研究结论

新一代BTK抑制剂（如泽布替尼和阿可替尼）在CLL治疗中显示出优于第一代BTK抑制剂伊布替尼的疗效和安全性。泽布替尼在多项关键指标上优于伊布替尼，包括更高的ORR和更长的PFS，同时显著降低了房颤等心血管不良事件的发生率。此外，泽布替尼在耐药突变模式上也表现出独特性，提示其在克服C481S耐药突变方面具有潜在优势。然而，泽布替尼治疗患者中也出现了其他非C481S耐药突变，这提示我们需要进一步研究这些突变对后续治疗的影响。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授：泽布替尼作为新一代BTK抑制剂的代表，其在CLL治疗中的表现令人瞩目。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，泽布替尼不仅在疗效上取得了突破，更在安全性方面展现出巨大优势。泽布替尼的高选择性和低非靶向激酶抑制作用使其在减少心血管不良事件方面表现出色，这对于长期接受治疗的CLL患者尤为重要。此外，泽布替尼在耐药突变模式上的独特性也为未来的治疗策略提供了新的思路。尽管泽布替尼在治疗过程中也出现了其他非C481S耐药突变，但这些突变的发生率相对较低，且泽布替尼对这些突变的覆盖范围较广，这为其在后续治疗中的应用提供了可能。

然而，泽布替尼的临床应用仍面临一些挑战。首先，尽管泽布替尼在减少房颤等心血管不良事件方面表现出色，但其对其他不良事件（如头痛）的管理仍需进一步优化。其次，泽布替尼治疗过程中出现的非C481S耐药突变提示我们需要更全面地了解这些突变的机制，以便开发出更有效的治疗策略。此外，随着新一代BTK抑制剂的广泛应用，如何合理安排治疗顺序以最大化患者的治疗效果也成为了一个亟待解决的问题。

未来的研究方向应包括进一步优化泽布替尼的治疗方案，探索其与其他药物（如BCL2抑制剂）的联合应用，以及开发针对非C481S耐药突变的新型BTK抑制剂。同时，随着BTK蛋白降解剂等新型治疗手段的出现，如何将这些新技术与现有的BTK抑制剂治疗方案相结合，也将成为未来研究的重点。总之，泽布替尼在CLL治疗中的应用前景广阔，其不断优化的治疗方案将为CLL患者带来更多的希望。

参考文献

Tam C, Thompson P A. BTK inhibitors in CLL: second-generation drugs and beyond[J]. Blood Advances, 2024, 8(9): 2300-2309.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静