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李娟教授：BTK靶向疗法在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病治疗中的新进展

2025年08月15日

B细胞受体（BCR）信号通路在多种B细胞恶性肿瘤的发生发展中扮演着关键角色，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和华氏巨球蛋白血症等。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路下游的关键信号转导因子。BTK抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局，这些药物常常取代了传统高强度、高毒性的化疗免疫治疗方案，成为新的标准治疗手段。近期，Nature Reviews Clinical Oncology杂志发表了一篇关于BTK靶向疗法在B细胞淋巴瘤CLL治疗中应用的综述文章。文章详细探讨了BTK抑制剂的发展历程、作用机制、临床试验结果以及未来的研究方向，为相关领域的临床医生和研究人员提供了宝贵的参考。基于此，本文特邀本文特邀中山大学附属第一医院李娟教授对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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本研究回顾了多项关键的临床试验，这些试验评估了不同BTK抑制剂在多种B细胞恶性肿瘤中的疗效和安全性。研究方法包括单臂试验、随机对照试验等，涉及的BTK抑制剂包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和匹妥布替尼等。研究终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等指标。

伊布替尼

MCL：在一项关键的单臂Ⅱ期试验中，伊布替尼单药治疗复发/难治性（R/R）MCL患者，ORR为68%，CR率为21%，中位PFS为13.9个月。基于这些数据，FDA于2013年11月授予伊布替尼加速批准，用于治疗R/R MCL。然而，在后续的Ⅲ期SHINE试验中，尽管伊布替尼联合苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）化疗免疫治疗显著延长了PFS，但CR率和OS并无显著差异，且伊布替尼组的3-4级不良事件发生率更高。此外，高危患者（如TP53突变）并未从伊布替尼联合治疗中获益。由于缺乏OS获益和增加的毒性，伊布替尼在R/R MCL的加速批准于2023年4月被自愿撤回。

CLL：伊布替尼在CLL治疗中取得了显著成效。在一项Ⅱ期试验中，伊布替尼单药治疗R/R CLL患者，ORR为71%，2年PFS和OS率分别为75%和83%。在RESONATE试验中，伊布替尼与奥法木单抗相比，显著改善了ORR、PFS和OS。在RESONATE-2试验中，伊布替尼与氯氨丁酸相比，显著提高了PFS和OS。长期随访数据显示，伊布替尼在CLL治疗中具有长期的疗效和安全性，尤其是在高危患者中。

阿可替尼

MCL：在ACE-LY-004试验中，阿可替尼治疗R/R MCL患者，ORR为81%，CR率为48%，中位PFS为22个月。尽管在高危患者中CR率有所下降，但长期随访仍显示出良好的疗效。阿可替尼的安全性较好，但仍有部分患者因不良事件停药。

CLL：在ASCEND试验中，阿可替尼与研究者选择的治疗方案（idelalisib联合利妥昔单抗或BR）相比，显著改善了PFS，尤其是在高危患者中。在ELEVATE-TN试验中，阿可替尼联合或不联合奥妥珠单抗均优于氯氨丁酸联合奥妥珠单抗，显示出更高的ORR和PFS。

泽布替尼

MCL：泽布替尼在BGB-3111-AU-003和BGB-3111-206试验中显示出良好的ORR和CR率。在BGB3111-206试验中，泽布替尼治疗R/R MCL患者的CR率从59%提高到78%，3年PFS和OS率分别为48%和75%。泽布替尼的安全性较好，且在高危患者中未显示出明显的疗效差异。

CLL：在ALPINE试验中，泽布替尼与伊布替尼相比，显著改善了PFS和ORR，尤其是在高危患者中。在SEQUOIA试验中，泽布替尼联合利妥昔单抗在初治CLL患者中显示出良好的疗效和安全性。

匹妥布替尼

匹妥布替尼是一种非共价BTK抑制剂，能够克服某些BTK突变导致的耐药性。在BRUIN试验中，匹妥布替尼治疗R/R CLL和MCL患者，显示出较高的ORR和PFS，尤其是在之前接受过共价BTK抑制剂治疗的患者中。匹妥布替尼的安全性较好，但出血风险较高。

结论

BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了显著进展，尤其是在MCL和CLL的治疗中。伊布替尼作为第一代BTK抑制剂，虽然在某些情况下显示出良好的疗效，但也存在一些局限性，如高毒性。阿可替尼和泽布替尼作为第二代BTK抑制剂，具有更好的安全性和相似或更优的疗效。匹妥布替尼作为非共价BTK抑制剂，为耐药患者提供了新的治疗选择。然而，BTK抑制剂的耐药机制仍然存在，需要进一步研究以优化治疗策略。

专家点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学血液病研究所所长

中山大学附属第一医院血液科主任
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞组组长
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部。

李娟教授：BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤治疗领域的进展显著，特别是针对CLL和MCL等B细胞恶性肿瘤，已成为重要的治疗手段。在众多BTK抑制剂中，泽布替尼凭借其独特的药理特性和临床数据，展现出了显著的优势和广阔的临床应用前景。

目前，泽布替尼已在多项临床试验中均表现出优异的疗效。在MCL的治疗中，泽布替尼不仅实现了较高的ORR和CR率，还显著延长了患者的PFS。特别是在BGB3111-206试验中，泽布替尼治疗R/R MCL患者的CR率从59%提高到78%。在CLL的治疗中，泽布替尼同样展现出了不俗的实力。在ALPINE试验中，泽布替尼与伊布替尼的头对头对比显示，泽布替尼显著改善了患者的PFS和ORR，尤其是在高危患者中，其疗效优势更为明显。此外，在SEQUOIA试验中，泽布替尼联合利妥昔单抗在初治CLL患者中也表现出了良好的疗效和安全性，进一步巩固了其在CLL治疗领域的地位。

在安全性方面，相比其他BTK抑制剂，泽布替尼的不良事件发生率较低，且多数不良事件为轻度至中度，易于管理。这一特点使得泽布替尼在临床应用中更具优势，尤其是对于那些需要长期治疗的患者而言，泽布替尼能够提供更加稳定、可靠的治疗选择。此外，泽布替尼在高危患者和之前接受过共价BTK抑制剂治疗的患者中也展现出了良好的疗效，为这部分患者提供了新的治疗希望。

综上所述，泽布替尼凭借其优异的疗效、良好的安全性和独特的临床优势，在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗中展现出了广阔的前景。未来，随着更多临床试验的开展和数据的积累，泽布替尼有望在B细胞恶性肿瘤的治疗中发挥更加重要的作用，为更多患者带来福音。

参考文献

Stanchina M D, Montoya S, Danilov A V, et al. Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024: 1-21.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静