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【肺长TALK】“皇冠上的新生有温度的医学”—From Cure, Relieve To Comfort

07月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗领域取得了显著进展，尤其是针对ALK阳性NSCLC，靶向治疗为患者带来了前所未有的生存获益。而第三代ALK TKI洛拉替尼的出现，更是将ALK阳性NSCLC的治疗推向了新的高度。然而，随着患者生存尤其是无进展生存期的明显延长，其特殊需求（如生育意愿等）逐渐有机会被临床医生所关注。近期，Journal of Thoracic Oncology杂志报道了全球首例晚期ALK阳性NSCLC患者在妊娠期间接受洛拉替尼治疗并成功分娩健康婴儿的案例，引发了对肿瘤治疗与生育困境的深度思考。为此，【肿瘤资讯】特邀请四川大学华西医院卢铀教授和姚卓然博士，围绕该案例展开深入探讨，分析其在医学、伦理与人文层面的意义和思考。

卢教授您好！ALK融合常常也被称为钻石靶点，能否请您为我们简要介绍一下ALK融合非小细胞肺癌患者的特征以及晚期ALK阳性非小细胞肺癌（ALK+NSCLC）的治疗和研究现状？

卢铀教授：ALK突变被称之为“钻石突变”，一方面是ALK融合突变发生率较低，在NSCLC中的占比仅为3%~7%^[1]；另一方面是ALK TKI治疗可给患者带来超长疗效，其中以第三代ALK TKI洛拉替尼明显。在III期CROWN研究中，其中位无进展生存期（mPFS）在60个月随访时仍未达到，5年PFS率达到60%，中国人群更是达到了70%，这也给ALK阳性晚期NSCLC患者带来了前所未有的治疗获益^[2-3]。同时，洛拉替尼在CROWN研究中保持了长期可控的安全性，长期使用安全可管理^[2]。

我们看到近期Journal of Thoracic Oncology杂志发表了一篇你们的简报论文，是关于洛拉替尼治疗ALK+NSCLC伴中枢神经系统（CNS）转移的晚期NSCLC患者，妊娠期间继续使用洛拉替尼，并成功分娩了健康婴儿。您能否为我们介绍一下并谈谈您的感受。您认为这一结果具有怎样的医学启示，以及人文社会价值？

卢铀教授：这是全球首篇发表的洛拉替尼用于晚期ALK阳性NSCLC孕妇并成功分娩健康婴儿的报道（Brief Report）^[4]。有几个关键词：“钻石突变”、洛拉替尼、怀孕生产、血脑屏障、胎盘屏障、药物抗癌与胎儿发育。其中核心词是洛拉替尼，这个TKI药物具有高度组织通透性，既然很容易透过血脑屏障高效治疗脑转移灶，但同样可能透过胎盘屏障严重影响胎儿发育。就这个病例，是要做二选一的决定。当患者及丈夫表达坚决继续怀孕意愿，并愿意承担可能的风险与后果时，其矛盾交给了医方。就现实而言，这个患者当时已经跟随我们团队诊治近7年了，我们理解患者这次怀孕的目的和意义，但是我们从未遇到的一个巨大挑战便是：治疗肿瘤的同时，须兼顾患者强烈的生育意愿及家庭情感需求，并争取让胎儿顺利产出。记得当时的场景，是结合患者既往治疗史，医嘱每天一粒25mg洛拉替尼治疗，看看能否一个月左右缓解患者语言表达不畅和面部神经症状体征，再说胎儿问题。后面的情况发展，如文章所述及摘要图示，我们联系医院CTC（临床试验中心），拟开展血药浓度检测。联合四川大学华西第二医院|华西妇产儿童医院进行多学科会诊。制定前瞻性诊治方案，通过医院伦理审批。现在的结果是母子平安，皆大欢喜，但当初并非如此乐观。

就此案例而言，最大的启示是，随着临床肿瘤治疗进展，我们面临的挑战性问题，不仅表现在肿瘤治疗本身，还有长生存年轻患者生殖意愿，一旦怀孕，可能非常强烈。这也涉及到对患者的人文关怀，如何帮助她们实现愿景，是临床医师无法回避的难题。这虽是一个个例，但也是一个世界性问题。两年前新英格兰医学杂志（New Eng J Med）发表了一篇有关乳腺癌患者中断内分泌治疗尝试怀孕的研究论文^[5]，初步结论是一个阳性结果，即暂时中断治疗尝试怀孕，并没有带来更大的乳腺癌短期事件风险，但进一步随访对于了解长期安全性至关重要。当然，与我们此例报道一样，孩子的成长结果如何，还需长期随访观察。现在与患者交流中，我们提到了作为母亲，应该考虑的是，未来如何陪伴孩子长大？

不同于以往看到的个案报道（Case Report), 你们的是以Brief Report论文形式报道的，请问有何不同吗？请结合病例谈谈您对ALK+NSCLC治疗方面有哪些新的见解？

姚卓然博士：我们的报道还是个案，可能是包含有更多的前瞻性研究检测数据，被编辑认为更适合简报形式发表。总的来讲，这是一个26岁的年轻女性，2016年确诊ALK阳性NSCLC合并多发脑转移和肝转移，经过前期标准多线治疗后（一线克唑替尼，二线化疗+脑转移放疗，三线阿来替尼，四线替莫唑胺+立体定向放疗+贝伐珠单抗），由于新发脑转移，应用五线洛拉替尼治疗。疾病控制好转持续4年多，于2023年2月，患者发现意外妊娠并自行停药，但在孕20周时因出现头痛进行性加重伴口角歪斜，言语不清来就诊，并告知怀孕事实。尽管当时我们很明确沟通告知继续怀孕的风险，建议终止妊娠并恢复用药，但患者个人及家属都强烈拒绝终止妊娠，并愿意承担可能的风险。出于对患者个人意愿的尊重，结合患者既往治疗，我们最终选择洛拉替尼每日25mg剂量重启治疗。此时看来是整个案例的关键节点。

重启小剂量洛拉替尼治疗，这是1/4的标准剂量治疗，尽管试图兼顾治疗患者颅内复发灶，和希望最大限度降低对胎儿发育风险，但因洛拉替尼高透过血脑屏障的特性，依然不排除其可能透过胎盘屏障对胎儿发育产生的风险或危害。为此，我们进行了多学科讨论，包括我们胸部肿瘤科、神经内科、神经外科、CTC药理学，还有华西妇产儿童医院的妇产科、儿科，确定了整体诊治随访方案，并提交伦理审批。最后获得母子血药浓度、胎盘组织病理，胎盘药物质谱分析，患者CYP3A4基因测序，产前胎儿生长发育指标和脑MRI检查数据，以及Bayley婴幼儿发育量表评估数据等。这些前瞻性数据的获得，也有唐敏博士、金瑛硕士的重要贡献。我们的结果，相信较为全面的支持了该病例报道的结论，并被杂志评审所认可接受。患者于妊娠32周4天遵医嘱行剖宫产，分娩一个健康男婴。产后患者持续使用洛拉替尼，产后20个月病情持续稳定且无不良反应，孩子的生长曲线和发育显示正常，目前母子随访仍在进行中。

该病例提示我们需要正视渴望妊娠的年轻女性肿瘤患者，在妊娠和肿瘤治疗间的矛盾与困境。近年来，随着ALK-TKI为患者带来的更长生存，患者保持生活质量和回归日常生活的需求也需要得到重视。洛拉替尼具有较强的血脑屏障穿透能力，这为妊娠患者的应用带来了隐忧。在本病例中，我们在严格遵循伦理规范并进行MDT讨论的前提下，最终按低剂量使用洛拉替尼，帮助患者在成功控制疾病进展的前提下妊娠，产后婴儿未发现先天异常。该病例的治疗经过，也显示了减量使用洛拉替尼的潜在临床价值。

该病例在JTO发表，您有何意见和建议，值得告知或分享给社会类似患者？

卢铀教授：就像姚卓然博士所提到的，这仅仅是一个Case。尽管该病例提示了低剂量洛拉替尼在妊娠期患者治疗中的潜在安全性，并在华西多学科团队医疗支持下，取得了兼顾患者抗肿瘤治疗与妊娠的初步成功，但我们必须强调，该结果具有一定偶然性，某种意义上可能具有不可复制性，其循证医学级别较低。未来在临床实践中，我们建议首先是遵照说明书中要求合理用药，并尽告知义务指导避孕。如遇该病例类似生育特殊意愿，需充分重视进行多学科讨论，评估可能性，尽我们所能为患者提供帮助。

最后借此机会，衷心祝愿孩子母亲长久的肿瘤控制，并陪伴孩子在无外界干扰下健康成长；也要感谢华西MDT的郑莉教授（四川大学华西医院临床试验中心）、阮洁教授（四川大学华西第二医院妇产科）、胡勇教授（四川大学华西第二医院新生儿科）、谢华教授（四川大学华西第二医院儿保科）等团队，当初接力棒式的精诚合作。

参考文献

[1] Singh SS, Dahal A, Shrestha L, Jois SD. Genotype Driven Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Resistance, Pan Inhibitors and Immunotherapy. Curr Med Chem. 2020;27(32):5274-5316. doi:10.2174/0929867326666190222183219
[2] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409. doi:10.1200/JCO.24.00581
[3] Wu YL, Kim HR, Soo RA, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. Published online February 28, 2025. doi:10.1016/j.jtho.2025.02.021
[4] Yao Z, Tang M, Jin Y, et al. Successful Pregnancy and Healthy Baby Outcome in a Patient With Tyrosine Kinase Inhibitor-Refractory ALK-Positive NSCLC and Central Nervous System Metastasis Treated With Lorlatinib With Maternal-Fetal Pharmacokinetics and Child Milestone Development Correlations. J Thorac Oncol. Published online May 27, 2025. doi:10.1016/j.jtho.2025.05.017
[5] Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M, et al. Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1645-1656. doi:10.1056/NEJMoa2212856

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IR

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