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林传明教授：Zandelisib间歇给药单药或联合利妥昔单抗/泽布替尼治疗R/R FL，耐受性良好，缓解率较高

07月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号传导在多种B细胞恶性肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。BTK和PI3Kδ是BCR通路相关的激酶，对B细胞的激活、增殖和生存至关重要。既往的研究表明，单独抑制BTK或PI3Kδ的治疗可能导致耐药性，而联合抑制这2种激酶可能具有协同抗肿瘤效应。然而，BTK抑制剂联合PI3Kδ抑制剂的疗效可能会受到毒性反应的限制。泽布替尼是一种高度选择性、强效的BTK抑制剂，旨在最大限度地减少对非靶点激酶的抑制。Zandelisib是一种新型、高度选择性、结构分化的口服PI3Kδ抑制剂。近期，一项Ⅰb期研究评估了Zandelisib间歇给药单药或联合利妥昔单抗/泽布替尼治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性。本期，【肿瘤资讯】特邀赣南医科大学第一附属医院林传明教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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研究背景

在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，每日给药的PI3Kδ抑制剂因连续靶向抑制导致调节性T细胞（Treg）抑制，从而受到免疫相关不良事件（AEs）的限制。Zandelisib是一种结构差异化的口服PI3Kδ抑制剂，具有高特异性和靶点结合亲和力。研究人员假设，按照间歇给药（ID）方案（28天周期的第1-7天每天服用一粒胶囊）给药的Zandelisib，能够在治疗间歇期间使Treg重新增殖，从而提高安全性。

研究目的

这项分析旨在评估在一项包含3个治疗组的Ⅰb期研究中，Zandelisib以间歇给药方式单药或联合治疗在复发/难治性（R/R）FL患者中的安全性和有效性。

研究方法

入选患者为年龄≥18岁、Ⅰ-ⅢA期FL、ECOG体能状态评分0-2、接受过≥1线既往治疗且疾病进展、未接受过PI3Kδ抑制剂治疗的患者，患者需在入组前签署知情同意书（NCT02914938）。剂量爬坡阶段评估了Zandelisib每日连续给药的单药治疗方案，该部分结果在此不作报告（Soumerai等人，J Clin Oncol 2018;36:#7519）。随后的队列评估了Zandelisib 60 mg每日给药两个28天周期后转为间歇给药的单药治疗（第1组），或联合利妥昔单抗375 mg/m²每周一次×4次（第1周期）以及第3-6周期的第1天（第2组）。第3组评估了从第1周期开始的Zandelisib 60 mg间歇给药联合泽布替尼80 mg每日两次。治疗持续至疾病进展或不耐受。在完成2个和6个周期后以及之后每6个月进行影像学检查。根据Lugano标准由研究者评估反应。

研究结果

共治疗了69例FL患者：第1组18例，第2组19例，第3组32例。第1组和第2组自2017年9月开始入组，第3组自2019年6月开始入组，所有3组的入组工作均已结束。患者中位年龄为66岁（范围：38~87岁），中位既往治疗线数为2（范围：1~5），40例患者（58%）既往接受过≥2线治疗，45例患者（65%）为POD24，21例患者（30.4%）对最后一次治疗耐药，28例患者（41%）肿瘤直径≥5 cm。

中位随访时间为10.8个月（范围：1.8~49.5个月），6例患者（8.7%）因不良事件停止治疗。3级特别关注的不良事件（AESI）包括6例患者（8.7%）出现皮疹，6例（8.7%）ALT升高，3例（4.3%）腹泻，2例（2.9%）结肠炎，以及3例（4.3%）AST升高。未报告4~5级AESI。第3组中有1例患者出现可逆的4级药物超敏反应综合征（DRESSS），伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状。11例患者（16%）观察到3~4级中性粒细胞减少症。

在65例可评估的患者中，总客观缓解率（ORR）为84.6%（55/65），95%CI为73.5%-92.4%，完全缓解（CR）率为24.6%（16/65），95%CI为14.8%-36.9%。第1组ORR为77.8%（14/18），第2组为94.7%（18/19），第3组为82.1%（23/28）。第1组的中位缓解持续时间（DOR）为31.1个月，第2组为25.8个月，第3组数据尚未成熟，中位药物暴露时间分别为17.1个月、20.5个月和7.1个月（图1）。

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图1.

总结/结论

以间歇给药方式单药或联合利妥昔单抗/泽布替尼给药的Zandelisib总体耐受性良好，3级AESI发生率低（8.7%），因不良事件导致的停药率也低。高ORR和延长的DOR令人鼓舞。这一结果支持在各种B细胞恶性肿瘤中进一步评估Zandelisib间歇给药方案，无论是作为单药治疗还是联合治疗，无论是在R/R疾病还是早期治疗线中。

专家点评

林传明

副教授，副主任医师，硕士研究生导师

赣南医科大学第一附属医院血液科行政副主任
医学博士移植亚专业组长
中国医药教育协会实验诊断专业委会委员
江西省医学会细胞治疗学分会常委兼秘书长
江西省研究型医院学会血液病诊疗专委会委员兼秘书
江西省研究型医院学会血液病学分会委员
江西省老年医学学会委员
赣州市医学会血液病学分会常务委员
赣州市抗癌协会淋巴瘤分会常务委员
赣州市地中海贫血防治协会理事
赣州市医学会血液病学分会青委会委员
获江西省自然科学奖1项
主持/参与国自然及省厅级项目6项
参编人民卫生出版社教材1部/发表SCI等论文10余篇

林传明教授：本研究结果显示，Zandelisib在间歇给药方案下，无论是单药治疗还是联合治疗，均显示出良好的耐受性和较高的缓解率。特别是联合治疗组的ORR和CR率均较高，表明这种联合治疗方案在提高治疗效果方面具有显著优势。

尽管研究中观察到一些不良事件，但总体发生率较低，且大多数不良事件为轻度至中度。 3级及以上特别关注的不良事件（AESI）发生率仅为8.7%，且未报告4-5级AESI。这表明Zandelisib间歇给药方案在安全性方面具有显著优势，尤其是在减少免疫相关不良事件方面。此外，研究中仅6例患者（8.7%）因不良事件停止治疗，这一比例远低于其他类似研究，进一步证实了该方案的良好耐受性。

许多B细胞淋巴瘤患者在接受多种既往治疗后会产生耐药性，尤其是对于单一靶向治疗。本研究通过联合抑制BTK和PI3Kδ，针对BCR信号传导途径的不同靶点，有可能克服单一药物耐药问题，提供了一种新的治疗策略。尽管研究显示了Zandelisib和泽布替尼联合治疗的潜力，但仍有若干方面需要进一步探索。由于研究的随访时间有限，需要进一步的长期随访以评估该联合疗法的长期疗效和安全性，包括对OS和PFS的影响。

总体而言，本研究展示了Zandelisib联合泽布替尼/利妥昔单抗治疗R/R FL患者的良好潜力，为这类患者提供了一种新的治疗选择。未来的研究应集中于长期疗效、安全性、机制探讨和适应症扩展，从而优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。这一联合疗法在FL治疗领域的临床应用前景广阔，值得进一步深入研究和发展。

参考文献

Soumerai J D, Jagadeesh D, Salman H, et al. P1114: ZANDELISIB ON INTERMITTENT DOSING AS A SINGLE AGENT OR IN COMBINATION WITH RITUXIMAB OR ZANUBRUTINIB IN RELAPSED/REFRACTORY (R/R) FOLLICULAR LYMPHOMA (FL): RESULTS FROM A MULTI-ARM PHASE 1B STUDY[J]. HemaSphere, 2022, 6: 1004-1005.

责任编辑：肿瘤资讯- Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静