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林传明教授：泽布替尼每日一次（QD）与每日两次（BID）治疗各种B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性——临床数据和暴露-反应分析的比较总结

07月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号级联的关键组成部分。BTK抑制剂（BTKi）在B细胞恶性肿瘤（BCM）治疗中前景广阔。泽布替尼是第2代BTKi，与第一代BTKi相比，泽布替尼具有更强的靶向性，且不良反应较少。泽布替尼凭借其独特的分子结构和药代动力学特性，在多项临床研究中展现出良好的疗效和安全性。近期，Hemasphere杂志发表了一项关于泽布替尼每日一次（QD）与每日两次（BID）给药方案的疗效和安全性的比较研究，进一步探讨了两种给药方案在不同B细胞恶性肿瘤中的临床应用价值。本文特别邀请赣南医科大学第一附属医院林传明教授对该项研究进行深入解读，详情如下。

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研究背景

泽布替尼（320 mg QD或160 mg BID）是一种新一代不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，已在多个国家获批用于治疗复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。尽管在一些泽布替尼的1期和2期试验中研究了QD和BID两种剂量，但到目前为止，只有BID剂量被用于关键临床研究。因此，对这两种给药方案在各种B细胞恶性肿瘤中的临床数据和分析进行总结是很有意义的。

研究目的

本研究旨在对QD和BID方案在各种B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效数据进行比较总结。此外，还进行了暴露-反应（E-R）分析，以评估安全性和疗效终点，从而桥接QD和BID方案。

研究方法

分析包括了来自5项研究的患者（单药治疗：BGB-3111-AU-003、BGB-3111-215、BGB-3111-216、BGB-3111-1002；与奥妥珠单抗联合：BGB-3111-GA-101）。分析了以下安全性和疗效终点：特殊关注的不良事件（AESI）、疾病反应（总缓解率[ORR]、完全缓解[CR]率或完全代谢缓解，以及WM中非常好的部分缓解[VGPR]或更好的比例）。根据BTK抑制剂类药物的已知毒性，预先指定了AESI的发生率和严重程度，包括感染、出血、高血压、房颤/房扑和外周血细胞减少症。对于E-R分析，人群药代动力学（PK）模型预测了个体曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和最低观察浓度（Cmin）值，并与相应的安全或疗效数据合并。然后，在5项泽布替尼研究中描述的MCL、WM、MZL、CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，评估了暴露-疗效和安全性的关系（例如，缓解率图和逻辑回归模型）。

研究结果

在5项研究中，共识别出216例接受泽布替尼320 mg QD治疗的各种B细胞恶性肿瘤患者。在各种适应症的患者中，使用QD或BID剂量观察到的客观反应没有显著差异；尽管存在数值差异，但置信区间有重叠（每个适应症中N≥5的疗效可评估人群总结于[表1]）。与先前的报告（Ou等，Leuk Lymphoma 2021）类似，两种给药方案均观察到相似的安全性特征。

在BGB-3111-AU-003研究中，分别有278例接受泽布替尼BID和95例接受泽布替尼QD治疗的患者，≥1级AE导致治疗中断（11.2% vs 8.4）、≥3级出血（4.0% vs 3.2%）、≥3级高血压（4.0% vs 2.1%）和≥3级房颤/房扑（1.4% vs 1.1%）的发生率相当。在各适应症中，药代动力学暴露（AUC、Cmax或Cmin）与疗效终点或发生AESI的概率之间没有明显的E-R关系。总体而言，E-R分析显示，ORR和不良事件率并未受到QD和BID方案之间Cmax或Cmin差异的影响，这两种方案的总日剂量和AUC相同。

表1. 泽布替尼QD和BID方案之间的缓解率对比林4-2.png

总结/结论

320 mg QD和160 mg BID均为安全有效的方案，在各种B细胞恶性肿瘤患者中具有高ORR。QD和BID剂量的ORR比较并未显示出任何方案的优势。

专家点评

林传明

副教授，副主任医师，硕士研究生导师

赣南医科大学第一附属医院血液科行政副主任
医学博士移植亚专业组长
中国医药教育协会实验诊断专业委会委员
江西省医学会细胞治疗学分会常委兼秘书长
江西省研究型医院学会血液病诊疗专委会委员兼秘书
江西省研究型医院学会血液病学分会委员
江西省老年医学学会委员
赣州市医学会血液病学分会常务委员
赣州市抗癌协会淋巴瘤分会常务委员
赣州市地中海贫血防治协会理事
赣州市医学会血液病学分会青委会委员
获江西省自然科学奖1项
主持/参与国自然及省厅级项目6项
参编人民卫生出版社教材1部/发表SCI等论文10余篇

林传明教授：BTKi是一种重要的靶向治疗药物，因其简便性、安全性、有效性以及高性价比，成为B细胞淋巴瘤治疗的关键药物。特别是在侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗中，BTKi的应用已成为研究的热点。

泽布替尼是一种强效、不可逆的新一代BTKi，通过选择性结合BTK和限制脱靶激酶结合而使耐受性最大化；在头对头研究中，泽布替尼组不良事件（如房颤、大出血和≥3级高血压）的发生率低于或接近第一代BTKi组，因不良事件导致的停药率也较低。

本研究探讨了泽布替尼QD与BID给药方案在各种B细胞恶性肿瘤中的疗效和安全性，并通过暴露-反应（E-R）分析评估了两种给药方案的药代动力学特征与临床终点之间的关系。研究结果表明，两种给药方案均具有良好的疗效和安全性，且在不同B细胞恶性肿瘤中表现出相似的ORR和不良事件发生率。此外，E-R分析显示，总日剂量和AUC相同的QD和BID方案在疗效和安全性方面没有显著差异，这为临床实践中灵活选择给药方案提供了依据。

总体而言，泽布替尼作为一种新一代BTKi，在治疗B细胞恶性肿瘤中展现了卓越的疗效和安全性。其QD和BID两种给药方案均能有效控制疾病进展，且不良事件发生率较低，为患者提供了更多的治疗选择。随着更多临床数据的积累，泽布替尼有望在B细胞恶性肿瘤的全程管理中发挥更大的作用，进一步改善患者的预后和生活质量。

参考文献

Tam C, Shadman M, Sharman J, et al. PB1926: efficacy and safety of once daily (QD) vs twice daily (BID) zanubrutinib for patients with various B-cell malignancies: a comparative summary of clinical data and exposure-response analyses[J]. HemaSphere, 2023, 7(S3): e70124b5.

责任编辑：肿瘤资讯- Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

07月17日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

320 mg QD和160 mg BID均为安全有效的方案，在各种B细胞恶性肿瘤患者中具有高ORR。QD和BID剂量的ORR比较并未显示出任何方案的优势。