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治疗时间可能影响肺癌疗效：放疗傍晚更佳，免疫治疗宜上午

07月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

生物钟不仅调节睡眠，更深刻影响着癌症治疗效果。2025年2月发表于Radiother Oncol杂志的一项研究发现，放疗和免疫治疗的给药时间直接影响肺癌患者肿瘤控制率——放疗在傍晚进行可降低转移风险，而免疫治疗在上午使用效果更佳。这项针对178名晚期肺癌患者的临床研究，首次揭示了不同治疗方式的最佳时间窗，为优化肿瘤治疗方案提供了科学依据。

研究背景

人体生物钟调控着包括免疫功能、DNA修复在内的多种生理过程。既往研究表明，在不同时段进行放化疗可影响多种癌症的治疗效果。对于不可手术的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC），标准治疗方案为同步放化疗后序贯PD-L1抑制剂维持治疗。由于放疗、化疗和免疫治疗的作用机制均与生物钟调控的基因表达相关，本研究首次系统性分析了这三种治疗方式的时间窗与疾病控制的关系。

研究方法

研究纳入2017年5月至2022年8月期间接受根治性放化疗后序贯≥1剂度伐利尤单抗的178例III期NSCLC患者。主要观察指标包括无进展生存期（PFS）、远处转移生存期（DMFS）、局部区域控制率（LRC）和总生存期（OS）。治疗时间根据纽约地区日出日落时间动态校准。放疗时间：统计所有放疗分次中超过50%次数在日落3小时内进行的患者（N=23）与其他患者（N=155）；度伐利尤单抗治疗：统计超过50%输注在日落3小时内进行的患者（N=23）与其他患者（N=155）；化疗时间：同步含铂双药化疗时间窗采用相同标准分组。过多变量Cox回归模型分析时间窗与疗效的关系，校正年龄、分期、PD-L1表达等混杂因素。

结果

本研究总共分析了178例III期NSCLC患者。大多数入组患者为男性（59%），中位年龄为67.5岁（IQR 61-74）。大多数患者为腺癌组织学（60%）和IIIB/C期疾病（73%）。在接受二代测序的患者中（N=107），最常见的TCGA致癌信号通路改变是TP53（85.0%）、细胞周期（84.1%）、RTK-RAS（63.6%）和PI3K（41.1%）。8例（7.5%）患者观察到与MHC I类机制相关的改变（即B2微球蛋白、HLA-A、HLA-B）。1例患者检出ALK-EML4融合，1例患者携带EGFR突变。12例（11.2%）患者携带KEAP1改变，其中6例与STK11共突变。最常见的DNA损伤反应改变涉及DNA检查点（N=92，86%）、同源重组修复（N=15，14.0%）、范可尼贫血修复（N=4，3.7%）、错配修复（N=4，3.7%）和核苷酸切除修复（N=2，1.9%）。

表1显示了入组患者临床病理、基因组和治疗相关细节。在日落3小时内接受>50%放疗的患者与更年轻的年龄相关；除此之外，放疗时间组之间在临床病理、基因组或治疗相关细节方面没有其他差异。

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表1. 根据治疗时间分组，对比入组患者基线临床病理特征

在中位随访48.0个月时，中位PFS和OS分别为26.2个月（IQR 8.0-70.0个月）和50.0个月（IQR 20.7个月-未达到）。中位局部区域无失败生存期和无远处转移生存期分别未达到（IQR 23.0个月-未达到）和41.0个月（IQR 8.6-70.0个月）。正如既往研究所示，抗肿瘤治疗效果可能取决于患者的性别或年龄，因此，研究者按患者年龄或性别分层重复了多变量Cox模型（表2）。在<65岁的患者中，在日落3小时内接受>50%的放疗治疗与改善的PFS（HR 0.28，p=0.044）和无远处转移生存期（HR 0.13，p=0.007）独立相关，但在>65岁的患者中仅呈相关性趋势（PFS：HR 0.46，p=0.185；无远处转移生存期：HR 0.28，p=0.105）。另一方面，在>65岁的患者中，在日落3小时内接受≤50%的度伐利尤单抗输注与改善的PFS（HR 0.41，p=0.039）和无远处转移生存期（HR 0.32，p=0.017）独立相关，但在<65岁的患者中则不然。

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表2. PFS和DMFS预后因素Cox回归分析

78例（43.8%）患者完成了12个月的度伐利尤单抗巩固治疗。未完成12个月巩固度伐利尤单抗治疗的最常见原因是毒性反应（N=55，30.9%）和疾病进展（N=37，20.8%）。需要早期停用度伐利尤单抗巩固治疗的毒性反应与度伐利尤单抗输注的时间（p=0.638）或放疗的时间（p=0.346）无关。在毒性反应方面，≥2级和≥3级肺炎的发生率分别为23.6%和9.0%。放疗和/或系统治疗的时间与>2级或>3级肺炎的发生无关，但在日落3小时内接受≤50%的放疗与较低的放化疗后绝对淋巴细胞计数相关（平均值±标准差：0.7±0.4 vs 0.9±0.4 cells/uL；p=0.022）。

结论

本研究首次证实：对于接受标准放化疗序贯度伐利尤单抗巩固治疗的局部晚期肺癌患者，放疗在傍晚（日落3小时内）进行可显著改善疾病控制，而度伐利尤单抗在上午输注可能更有效。这种相反的时间效应源于生物钟对治疗机制的差异调控：傍晚放疗可能利用肿瘤细胞增殖高峰增强杀伤，而上午免疫治疗则契合免疫细胞活性峰值以优化抗肿瘤免疫应答。

本研究局限性在于样本量较小（仅23例接受傍晚放疗），且未分析治疗期间进展而未能接受度伐利尤单抗的患者。未来需通过前瞻性试验验证时间窗优化的临床价值，为肺癌精准治疗提供新维度。

参考文献

McMillan MT, Shepherd A, Cooper AJ, et al. Association of the time of day of chemoradiotherapy and durvalumab with tumor control in lung cancer. Radiother Oncol. 2025;203:110658. doi:10.1016/j.radonc.2024.110658。

审批编号：CN-161406

过期日期：2025-09-09

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally